研發投入700億，受理號上升71%，創新藥制劑研發，出路在哪？

來源：藥智網|茴香

近年來，國家不斷出臺政策鼓勵醫藥產業創新發展，醫藥企業的研發投入規模逐年上升。

據統計【1】，中國規模以上醫藥制造企業的研發投入自2016年的488.5億元增長至2020年的655.8億元，預計2021年中國規模以上醫藥制造企業的研發投入將達696.7億元。

不僅如此，在國家政策利好、產業環境愈優的支持下，從2016年以來，國內創新藥引發一輪熱潮，據藥智數據統計，1類新藥受理號從2016年的248個，到2020年的843個，上升率達71%，且去年為往年數量之最。

創新藥研發熱潮下，如何抓住機遇，通過創新藥制劑研發尋找突破口？

對此，藥智網專訪美迪西生物制劑部高級主任周曉堂女士，做客［藥智訪談］欄目，分享創新藥制劑研發經驗。

周曉堂女士

記者：在您看來，創新藥制劑研發過程，分為哪幾個階段？

周曉堂：創新藥的臨床研究包括臨床一期、二期、三期和四期。制劑研究是配合臨床研究來開展的，包含以下幾個階段：一期臨床前制劑研究、二期臨床前制劑研究、三期臨床前制劑研究，及NDA新藥上市的申請前制劑研究，以及產品上市之后，還會涉及一些制劑變更研究。

記者：有人說，一期臨床研究要重點關注安全性，您認同嗎？如何實現安全性？

周曉堂：非常贊同。在一期臨床試驗開展之前，科研人員需要從多個方面考慮安全性問題。

首先，在非臨床研究環節，需要研究藥理、毒理、藥代動力學等方面。

第二，我們要從藥學研究的維度，去考慮安全性方面的因素，包含原料藥、制劑等。

第三，在臨床環節，安全性是貫穿于試驗方案始終的。

記者：把創新藥制劑研發，分成探索性制劑處方開發和商業化制劑處方開發兩個階段，兩者有哪些區別？

周曉堂：研究目的不同，需要研究的深入程度就不同。

我個人的定義是，在二期臨床前的研究，都可以理解為探索性的制劑開發階段，這時候的研究目的，主要是讓活性成分形成合適的劑型，滿足一期和二期的臨床使用，這個階段需要對制劑的安全性和有效性做重點評估。這時候的制劑研究可以簡單一些，不用特別復雜和深入。

進入二期臨床研究之后，質量研究更加充分的情況下，可以再從商業化的維度來看，要考慮產業化和成本問題。探索性階段畢竟批量小，大部分的成本都花在臨床階段，但在商業化階段后，要通過充分的制劑研究來進行技術改進、降低成本和提高質量。

記者：創新藥制劑選擇劑型要考慮哪些要點，在一二三期有什么區別？

周曉堂：劑型選擇需要考慮許多方面，包括物料的理化性質（如溶解性、滲透性、穩定性等等）；同時還要看它在體內的生物利用度，吸收情況等；第三，還需要考慮臨床需求方面，如預計的給藥途徑、劑量范圍和給藥頻率等。

同時，創新藥劑型的選擇需要結合制藥公司的策略，比如，目前公司是希望速度更快，還是希望研究充分一些。

在不同的臨床研究階段，劑型的選擇有較大區別。

一期制劑研究，主要考慮制劑的安全性方面，對劑型不做明確的要求。客戶對于一期臨床的時間要求都非常急，時間進度要求較高，通常劑型簡單，可以不做更多篩選和研究。

二期的制劑研究開始和有效性相關，是向三期過渡時期，將會考慮未來的劑量調整、人體吸收是否有問題等，可以做劑型的優化和改進。二期的劑型也不做限定，但是要考慮三期和上市后的終極劑型。

對于三期制劑研究來說，會有大量病例入組試驗，不建議三期改變劑型，三期開展前需要確定上市后的理想劑型。

記者：從新型的給藥系統，比如復方制劑、緩控釋制劑、新型納米給藥系統等方面來說，如何創新藥物制劑研發思路？

周曉堂：在創新藥的開發早期，不建議直接考慮新型的給藥系統，因為新型的給藥系統，技術成熟度不理想、開發難度大、開發時間長、成本高，后期產業化會遇到較大問題。除非一些藥物不能通過常規制劑來達到研究目的。

對于復方制劑和緩控釋制劑類型，我建議在單方制劑、常釋制劑研究有一定基礎之后再進行考慮，以節省研究成本，降低開發風險。

在常規的創新藥上市之后，或是進入二期、三期臨床比較后期的時候，對藥物的性質掌握清晰，可以從臨床需求的維度看看是否有必要進行新型給藥系統的開發，再做產品的升級，延長產品的壽命。

記者：在您看來，研究階段（臨床研究、一期臨床研究）的重點策略有哪些？

周曉堂：創新藥的研究，具有漸進性和不確定性。

一期臨床重點是安全性。比如在藥學研究的雜質方面，包括用現有的知識對雜質譜進行全面解析，潛在的遺傳毒性雜質的分析和控制。

除了雜質之外，還要關注在臨床試驗期間保證新藥的穩定性符合要求。

第三，對于無菌制劑，比如注射劑、滴眼劑或者其他無菌制劑，無菌保障也是非常重要的，直接對制劑的安全性產生較大影響。

對于生物類的新藥，還要關注它的免疫原性和免疫毒性。

記者：全面開發階段（二期、三期臨床研究）的重點策略有哪些？

周曉堂：二期、三期開始同步關注藥物的有效性。在這個維度，已經有了很多研究結果，我們要重點關注曾經開發過的一些關鍵批次。

比如做關鍵批次的質量對比，包括安評批次的研究、穩定性批次研究、各期臨床藥品的批次等，重點關注雜質、晶型、體外溶出等。

如果三期研究的臨床樣品跟一期二期發生重大變化，需要重新評估對安全性、有效性的影響。

在一個新藥的研究過程中，很難遇到一個化合物從一期到三期，處方工藝都不變的情況，變更管理是比較重要的，也是不可避免的。

記者：創新藥與仿制藥的制劑研究相比，有哪些不同？

周曉堂：創新藥注重“新”，仿制藥注重“同”。

創新藥的研究過程是未知的，研究具有漸進性和不確定性，需要持續研究；而仿制藥的參比制劑，在上市的時候已經做好了安全性和有效性的評估，所以開發仿制藥時只需要注意各方面與參比制劑相同。

記者：作為CRO企業制劑部的負責人，您認為創新藥崛起時代，國內CRO企業如何實現價值最大化？

周曉堂：目前，國內創新藥的研發比較火熱，臨床需求比較旺盛，在抗腫瘤藥物表現更加突出一些。

我個人比較支持創新藥研發火熱的現象，有源源不斷的研發投入才能逐步滿足臨床需求，才能促進行業的發展。

但創新藥研發具有研發周期長、資金投入大、研發風險高的特點，所以希望科研人員在化合物篩選的初期，能夠更加謹慎，加大產品成功上市的概率。

新藥研發的CRO模式可以幫助企業，加快創新藥臨床和上市的步伐，降低研發風險，節約成本，這是一個不錯的模式。

美迪西作為臨床前一站式研發服務平臺，擁有17年研發外包服務的經驗，一直支持企業進行創新藥的開發，包括藥物發現、藥學研究、臨床前研究、注冊申報等。

我作為制劑部負責人，也希望能夠更大程度幫助企業，突破在創新藥開發當中的制劑問題。

記者：美迪西向CDMO進軍發展后將如何與現階段的業務形成呼應和互動，更好地完成創新藥制劑研發，能分享一下經驗嗎？

周曉堂：從2020年后，美迪西建立了制劑的一期、二期臨床樣品的GMP車間，可以開展臨床相關的一期二期全套的藥學研究，包括實驗室的研發、臨床藥品生產，也包括原料藥和制劑，美迪西正式從CRO到CDMO進軍。

隨著CDMO業務的拓展，一方面降低了實驗室研發成果向美迪西之外的工廠轉移的技術風險，也將減少費用支出，另一方面也幫助客戶更好地做好項目管理工作，比如研發的timeline更緊湊，高效協同各部門對接，提高了研發水平，做好一站式研發服務。

隨著公司的不斷發展，后面將逐步擴大生產力，滿足三期四期臨床樣品的生產需求。

藥智訪談

本期專家介紹

周曉堂，沈陽藥科大學藥劑學碩士，北京大學國際藥物工程管理、中歐商學院Mini-MBA。具有15年以上制劑研發工作經驗，專注高端制劑研發，在固體緩控釋、復方制劑、吸入制劑、混懸劑和無菌制劑等方面經驗豐富，曾在恒瑞醫藥從事新藥、仿制藥和新劑型的制劑研究。具有多個創新藥I/II期臨床前、首仿藥、一致性評價品種、復雜制劑和國際化項目的研發申報經驗，同時在制劑中試放大、車間建設和GMP方面經驗豐富。

注解：

【1】：數據來自中商產業研究院，鏈接：

https://www.askci.com/news/chanye/20210603/1658031470760.shtml

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責任編輯：魚腥草

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