15款重磅炸彈藥將專利到期！BMS占3款，默沙東2款，艾伯維、諾華、輝瑞...

來源：藥智網(wǎng)/三葉草

10年時間，風(fēng)云變幻，制藥領(lǐng)域也將發(fā)生顯著變化，尤其是一批超級“重磅炸彈”將跌落專利懸崖，這讓制藥巨頭們在投資者為他們的下一個重磅藥叫好時，坐上了一個較尷尬的位置。

近日，F(xiàn)ierce Pharma發(fā)布了一份10年內(nèi)即將專利到期的重磅專利藥名單，其中有9種藥品為2020年全球暢銷藥，包括修美樂、可瑞達、瑞復(fù)美、艾樂妥全球最暢銷的前4名年銷百億美金的重磅藥品在內(nèi)。

從企業(yè)角度，百時美施貴寶將是近十年來可能失去專利獨占權(quán)的藥物最多的制藥商，重磅暢銷產(chǎn)品瑞復(fù)美、艾樂妥和歐狄沃均將面臨專利懸崖；其次默沙東也有兩款明星藥在內(nèi)；此外，全球藥修美樂也將在2023年面臨著專利到期，近200億美金市場，在僅僅只剩下一年半的時間里，是否做好了藥品專利到期后仿制藥參與競爭的準(zhǔn)備？

十年內(nèi)即將專利到期的重磅藥品TOP15名單

01

修美樂（Humira）

公司：艾伯維

2020 年銷售額：198 億美元（美國為 161 億美元）

關(guān)鍵專利到期時間：2023 年

修美樂是全球第一個全人源單克隆抗體，2002年獲美國FDA獲批上市，自2012年始，修美樂已經(jīng)連續(xù)七年拿下全球處方藥銷量第一的寶座，2020 年全球創(chuàng)造了 198 億美元的收入，去年在美國的銷售額為 161 億美元；為艾伯維創(chuàng)造了約43%的總收入。

由于修美樂為艾伯維帶來了巨額收入，因此艾伯維非常努力地捍衛(wèi)阿達木單抗的專利權(quán)。但自2017年9月艾伯維與安進簽署首個Humira生物仿制藥協(xié)議以來，其專利戰(zhàn)一直是硝煙四起，總共簽署了至少八項Humira生物類似協(xié)議，其中包括勃林格殷格翰、輝瑞、三星生物、邁蘭、山德士等在內(nèi)，最后妥協(xié)共享市場，阿達木單抗生物仿制藥最早可于2023年進入美國市場上市。

現(xiàn)距離專利到期時間僅剩一年半 ，大批生物類似藥或?qū)⒚绹鲜校S該如何破解Humira專利斷崖困局，是否還能繼續(xù)穩(wěn)坐“藥王”寶座，拭目以待！

02

可瑞達（Keytruda）

公司：默克公司

2020 年銷售額：143.8 億美元

關(guān)鍵專利到期時間：2028 年

Keytruda是一種 PD-1 抑制劑，用于治療非小細胞肺癌（NSCLC）、小細胞肺癌（SCLC）、頭頸癌、肝細胞癌（HCC）、腎癌等10多種癌癥適應(yīng)癥。2020 年銷售額同比增長 30% ，總銷售額達 144 億美元。

據(jù)默沙東表示，目前Keytruda的開發(fā)還處在早期階段！截至今年3月底，有超過1450項臨床試驗在30多種癌癥類型中測試，檢驗Keytruda在不同環(huán)境下治療癌癥患者的療效，其中有超過1050項試驗進行組合療法臨床試驗。此外，據(jù)Evaluate Pharma分析報告指出，Keytruda預(yù)計將在2023年取代艾伯維的Humira，成為世界上最暢銷的藥物，且有望2026年全球銷售額達到243.2億美元。

不過，Keytruda如今變得越成功，默沙東就越需要在2028年該藥物跌落專利懸崖之前做好準(zhǔn)備。 生物仿制藥已經(jīng)在醞釀之中。 一家名為PlantForm Corporation的加拿大公司最近公布了與巴西衛(wèi)生部的Bio-Manguinhos/Fiocruz的合作，為巴西市場開發(fā)Keytruda的生物類似藥。 此外，總部位于悉尼的neulone Pharmaceuticals與印度血清研究所(Serum Institute of India)合作開展了10個生物類似項目，其中一個就參照了Keytruda。

03

瑞復(fù)美（Revlimid）

公司： 百時美施貴寶

2020 年銷售額：121 億美元

關(guān)鍵專利到期： 2025 年至 2026 年

Revlimid一種用來抗腫瘤及控制腫瘤細胞增殖的免疫調(diào)節(jié)制劑，用于治療多發(fā)性骨髓瘤、骨髓增生異常綜合征和其他疾病，原研藥是由美國新基（2019年被BMS以740億美元收購）醫(yī)藥研發(fā)的新一代抗腫瘤藥物，2006年被美國食品藥品監(jiān)督局(FDA)批準(zhǔn)上市。

2020年Revlimid全球銷售額達121.5億美元，據(jù)Moody ' s分析預(yù)測，盡管Revlimid目前為全球暢銷藥第三名，僅次于Humira和Keytruda，但是隨著仿制藥競爭者將在2025年至2026年之間加入競爭，這種風(fēng)頭正迅速消退。

第一個模仿者來自印度的 Natco Pharma，最早可能會在 2022年 3月推出，盡管數(shù)量有限，但在此之后不久的某個時候，還會有更多仿制藥上市。

04

艾樂妥（Eliquis）

公司： 百時美施貴寶&輝瑞

2020 年銷售額：92 億美元

關(guān)鍵專利到期時間：2027 年至 2029 年

Eliquis由輝瑞和百時美施貴寶聯(lián)合研發(fā)的一種抗凝劑，于2011年首先在歐洲批準(zhǔn)上市，而后2012年在美國上市。用于降低非瓣膜性房顫患者中風(fēng)和全身性栓塞的風(fēng)險，也可用于預(yù)防深靜脈血栓的形成。

自獲批上市以來，Eliquis成為輝瑞和 BMS 的明星，2020年銷售額為 91.7 億美元，比 2019 年增長 16%，在 2020 年全球最暢銷藥物前五名中占有一席之地。

但多年來，輝瑞和百時美施貴寶一直在努力對抗仿制藥的競爭對手，2017年有25家公司申請FDA批準(zhǔn)其仿制藥。同年8月，美國專利商標(biāo)局授予 Eliquis 一項關(guān)鍵物質(zhì)成分專利，將其專利從 2023 年 2 月延長至 2026 年 11 月。此外，該抗凝藥物還有另一項配方專利，該專利有效期至2031 年。

目前，尚不清楚 Eliquis仿制藥何時會開始滲透，但 BMS表示預(yù)計仿會在 2026年之后，2031 年之前進入。

05

艾力雅（Eylea）

公司：再生元 、拜耳

2020 年銷售額：83.6億美元

關(guān)鍵專利到期時間： 2025 年至 2026 年

艾力雅為全球首個完全人源化的融合蛋白，一種治療糖尿病相關(guān)視網(wǎng)膜病變的治療藥物。 再生元 在美國銷售此藥，德國拜耳集團則在海外銷售此藥。2020年艾力雅全球銷售額達83.6億美元，較2019年增長7%。

據(jù)悉，韓國三星 Bioepis 于去年 6月底開始對其Eylea生物類似藥SB15 進行后期研究，預(yù)計試驗將于明年4月結(jié)束；韓國 Alteogen、Celltrion 和 Samchundang Pharm 等公司也在積極研究Eylea類似藥。

此外，山德士今年5月表示，將很快啟動Eylea類似藥3期臨床試驗的注冊；Amgen也預(yù)計將在 2022年4月完成Eylea類似藥的3期臨床試驗。

值得注意的還有一大潛在威脅為羅氏Lucentis（雷珠單抗）生物類似藥，三星Bioepis/渤健的SB11，該藥已獲FDA生物制品許可申請，如果在2021年下半年順利獲批上市，它可能會以低價搶占Eylea的很大一部分市場份額。

06

喜達諾 （Stelara）

公司：強生公司

2020 年銷售額：77 億美元

關(guān)鍵專利到期時間： 2025 年至 2026 年

Stelara為一種單克隆抗體藥物，是強生的一款重磅抗炎藥，用于治療斑塊性銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎和克羅恩病，2020年全球銷售額達77億美元，比2019年增長了21%。但是其最終也不得不面臨專利到期后仿制藥的競爭。

據(jù)悉，韓國Celltrion就是競爭者中研究進展最快的企業(yè)，其候選產(chǎn)品已進入臨床三期，預(yù)計2022年下半年研究結(jié)束，如若成功2023年或2024年就將推出上市。

此外，據(jù)悉，Bio-Thera Solutions、Epirus biopharmacpharmaceuticals和NeuClone在內(nèi)的其他幾家生物仿制藥制造商也在進行該藥類似藥的早期試驗。

07

歐狄沃 （Opdivo）

公司：百時美施貴寶

2020 年銷售額：69.9 億美元

關(guān)鍵專利到期時間：2028 年

Opdivo全球首個獲批的PD-1抑制劑，自獲批上市后，一直位列全球暢銷藥排行榜之列，成為百時美施貴寶當(dāng)仁不讓的明星藥物。與Keytruda成為最直接的競爭對手，但是由于其在非小細胞肺癌上面研發(fā)的受阻，Opdivo近年來的銷售被Keytruda反超，2020年，Opdivo僅70億美元，較上一年下降3%。

近年來為鞏固Opdivo的地位，BMS一直在擴大Opdivo適應(yīng)癥，以及聯(lián)合其他藥物拓展組合療法。但其在拓展適應(yīng)癥方面遭遇過多次失敗，現(xiàn)據(jù)BMS最近提交的證券文件，Opdivo又將于2028年在美國失去專利保護，此外，悉尼NeuClone、瑞典Xbrane、中國的綠葉制藥已是在開發(fā)生物類似藥。

隨著競爭對手和專利懸崖的逼近，Opdivo能否在接下來的時間里穩(wěn)住其市場前景，仍舊需要在臨床研究方面取得重大突破而不是屢屢受挫。

08

特威凱（Dolutegravir）

公司：葛蘭素史克

2020年銷售額：60億美元

關(guān)鍵專利到期時間：2027年至2029年

Dolutegravir是由VIIV HLTHCARE研發(fā)的新一代HIV治療藥物，2013年8月12日獲美國FDA批準(zhǔn)上市。為GSK最暢銷的HIV品牌藥物之一，2020年銷售收入占GSK總體的四分之一，達60億美元。

但隨著其2027年分子專利以及2029年晶型專利的到期，Dolutegravir不得不面臨仿制藥的挑戰(zhàn)。據(jù)悉，2014 年，藥物專利池（MPP, Medicines Patent Pool）與VIIV 簽署相關(guān)協(xié)議，使仿制藥制造商能夠面向具有最高 HIV 負擔(dān)的國家生產(chǎn)低成本版本 DTG。 截至 2020 年底，有 121 個國家的兒科用 DTG 和 95 個國家的成人用 DTG 獲得了 MPP-ViiV 仿制協(xié)議授權(quán)（即專利自愿許可協(xié)議）。

此外，GSK在HIV領(lǐng)域，正面臨兩大巨頭吉利德和默沙東的競爭，在今年3月份宣布兩家公司計劃將他們的lenacapavir和islatravir兩個抗病毒藥物結(jié)合起來，開發(fā)每周一次的口服療法和每三個月一次的注射療法；且已獲得令人鼓舞的數(shù)據(jù)。

為應(yīng)對關(guān)鍵專利到期的損失，填補市場空缺，GSK著眼于更方便的長效注射劑，而不是日常藥片，但最終結(jié)果能否穩(wěn)固其在HIV領(lǐng)域市場地位，靜觀其效。

09

愛博斯（Ibrance）

公司：輝瑞

2020 年銷售額：53.9 億美元

關(guān)鍵專利到期時間：2027 年

Ibrance是全球首個被批準(zhǔn)用作癌癥療法的CDK4/6抑制劑，用于女性絕經(jīng)后晚期或轉(zhuǎn)移性HR+/ HER2-乳腺癌的聯(lián)合治療。一直是輝瑞制藥的重磅炸彈藥，2020年銷售額達 53.9 億美元，同比增長9%。

目前，Ibrance正面臨兩大競爭對手，諾華的Kisqali和禮來的Verzenio；此外，2020年接連宣布Ibrance作為輔助治療的兩項臨床失敗；前行者的跌倒給了后者超越的機會；禮來的Verzenio可能是第一個入局防止HR+/HER2-早期乳腺癌復(fù)發(fā)的CDK4/6抑制劑。

據(jù)輝瑞年報數(shù)據(jù)顯示，在美國，Ibrance已占據(jù)CDK抑制劑類別的近90%市場份額、占據(jù)一線CDK抑制劑市場的80%份額。而諾華、禮來的CDK4/6抑制劑年銷售額近兩年更是以翻倍的速度增長，正在侵蝕著Ibrance市場，且2027年Ibrance將失去在美國的市場獨占權(quán)，一些仿制藥企業(yè)也已蠢蠢欲動了。

10

Januvia & Janumet

公司：默沙東

2020 年銷售額：53 億美元

關(guān)鍵專利到期時間：2022 年至 2023 年

Januvia & Janumet 是默沙東雙胍類與DPP-4抑制劑的復(fù)方制劑，在全球的收入達53億到61億美元。但是Januvia+Janumet的市場銷量卻自2012年開始陷入停滯，尤其是2019年其銷量出現(xiàn)明顯下滑，降幅為7%，2020年再度下滑4%。

多年來，默沙東一直不遺余力地保護其 Januvia和 Janumet（西他列汀和二甲雙胍的專利。 但Sun Pharma 和印度 Zydus Cadila 在內(nèi)的許多公司的仿制藥西他列汀版本已獲得 FDA 批準(zhǔn)，并將在默克的專利到期時準(zhǔn)備推出。 此外，禮來的Trulicity（度拉糖肽）以及諾和諾德的Ozempic（司美格魯肽）也是其不容忽視的競爭對手。

隨著專利期滿，小分子DPP-4抑制劑這棵老樹或難逃藥品生命周期的輪回。

11

度拉糖肽（Trulicity）

公司： 禮來

2020 年銷售額： 51億美元

關(guān)鍵專利到期： 2027 年至 2029 年

Trulicity是禮來寄予厚望的一款GLP-1受體激動劑，于2014年9月進入市場，首次突破50億美元銷售額，成全球排名第15位的暢銷藥；達到 50.7 億美元，整體銷售額增長4% 。

盡管目前禮來Trulicity仍舊在一路高歌猛進，但是隨著時間的推移，也不得不面對專利到期的壓力，尤其是諾和諾德的Ozempic（司美格魯肽）。

不過，藥智網(wǎng)根據(jù)已公布的數(shù)據(jù)，在頭對頭臨床研究中，Trulicity擊敗了阿斯利康的Byetta和默沙東的Januvia/二甲雙胍聯(lián)合療法，同時也證明了其療效優(yōu)于諾和諾德重磅藥物Victoza。并正在努力開發(fā)它希望成為下一個糖尿病重量級的藥物，即 GIP/GLP-1 雙重激動劑 tirzepatide。

12

Prolia/Xgeva

公司： 安進

2020 年銷售額： 46 億美元

關(guān)鍵專利到期時間： 2025 年至 2026 年

地舒單抗（denosumab）是一種人免疫球蛋白G2（IgG2）單克隆抗體，首個應(yīng)用于骨質(zhì)疏松癥的生物制劑，由安進研發(fā)，目前在全球獲批多個適應(yīng)癥。2020年實現(xiàn)46億美元的銷售額。

但是據(jù)其年度文件，安進列出了 2021年至 2025年間denosumab專利到期時間 。山德士、Samsung biopeis和中國臺灣的喜康生技（JHL Biotech）等已在開始仿制denosumab；且山德士類似藥正在進行3期試驗，預(yù)計2022年7月結(jié)束。

不過為緩解專利到期銷售額下降的痛，安進一直在布局，2019年上市的新一代骨質(zhì)疏松癥藥物Evenity，去年實現(xiàn)了85%的增長，達到3.5億美元。

13

可善挺（Cosentyx）

公司： 諾華

2020 年銷售額：40 億美元

關(guān)鍵專利到期時間：2025 年至 2026 年

Cosentyx是全球首個白介素-17A（IL-17A）抑制劑，為全球首個獲批上市的IL-17A單抗，在上市次年，Cosentyx就成為年銷售額11.28億美元的重磅炸彈，2020年銷售額已達39.95億美元，Cosentyx已經(jīng)是諾華銷售額排名第一的產(chǎn)品。

據(jù)悉，截止目前， Cosentyx包括在內(nèi)目前已經(jīng)有四款同靶點藥物獲上市（另外三款為：Taltz、 Siliq、Efleira）。另，2020年9月22日，優(yōu)時比的IL-17A/IL-17F 雙重中和單抗Bimekizumab的上市申請已經(jīng)獲得FDA和EMA受理，用于治療中重度斑塊狀銀屑病。

隨著專利期逐漸逼近，競爭或?qū)⒃絹碓郊ち摇?/span>

14

安吉優(yōu) （Entyvio）

公司：武田

2020 年銷售額：40億美元

關(guān)鍵專利到期時間：2025 年至 2026 年

Entyvio是一種腸道選擇性人源化單克隆抗體，于2014年5月獲美國和歐盟批準(zhǔn)上市，用于治療對常規(guī)治療或腫瘤壞死因子α（TNFα）拮抗劑應(yīng)答不足的中度至重度活動性潰瘍性結(jié)腸炎（UC）和克羅恩病（CD）成人患者。

且值得提及的是，2019 年，Entyvio 與 Humira 進行頭對頭試驗的結(jié)果顯示出卓越的療效和安全性，變革性試驗促使Entyvio 成為 UC 領(lǐng)域的主導(dǎo)藥物，從 2019 年到 2020 年銷售額增長了 29%，達 40億美元。

不過，至2025年該藥品就將面臨專利到期的調(diào)整，最后幾年了，武田制藥又該如果把握好市場獨占期？

15

諾和力 （Victoza）

公司： 諾和諾德

2020 年銷售額： 30 億美元

關(guān)鍵專利到期時間： 2022 年至 2023 年

Victoza是諾和諾德推出全球第二個上市的GLP-1RA類降糖藥，分別于2009年6月與2010年1月先后獲FDA與EMA批準(zhǔn)，雖然比艾塞那肽晚4~5年上市，但是在諾和諾德的大力推廣與多項上市后臨床試驗的支持下，利拉魯肽上市后迅速占據(jù)GLP-1市場。

值得一提的是，在2018年乃至之前的7年時間，諾和諾德的利拉魯肽一直占據(jù)著GLP-1受體激動劑的銷售榜首， 2019年終于讓位于禮來的度拉糖肽。此外，其2020年年報中表示，Victoza的活性成分專利將于明年在日本到期、2023年在美國和德國到期，而在中國已經(jīng)到期。

或許隨著專利懸崖的到來，Victoza會有一定的銷售額下降，但是諾和諾德可能并不會立即面臨仿制藥競爭。其在GLP-1 領(lǐng)域一直在深耕布局，Ozempic、Rybelsus以及Wegovy展示出了較好的市場前景。

參看文獻與數(shù)據(jù)：

藥智數(shù)據(jù)

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責(zé)任編輯：三七

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