獨(dú)家專訪：基于天然產(chǎn)物的創(chuàng)新藥，6點(diǎn)研發(fā)新思路

來源：藥智網(wǎng)/茴香

2020年，根據(jù)DavidJ.Newman和GordonM.Cragg對(duì)近39年被FDA批準(zhǔn)的藥物進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和整理，發(fā)現(xiàn)超過45%的藥物來源于天然產(chǎn)物及其衍生物，特別是抗菌藥物和抗腫瘤藥物。[1]

可見，基于天然產(chǎn)物的創(chuàng)新藥物研發(fā)，在新藥研發(fā)領(lǐng)域具有必不可少和至關(guān)重要的突出地位。

那么，基于天然產(chǎn)物的創(chuàng)新藥研發(fā)，具有哪些重難點(diǎn)？未來市場(chǎng)發(fā)展趨勢(shì)如何？

就此，「藥智訪談」專訪「白云山制藥總廠藥物研究所主任工程師」羅志波博士，聽聽研究所主任對(duì)天然產(chǎn)物藥物的獨(dú)到見解。

天然藥物－概況

天然藥物，顧名思義是天然來源的藥物，主要來源為動(dòng)物、植物及海洋生物和微生物體內(nèi)分離出來的生物二次代謝產(chǎn)物，以及生物體內(nèi)源性生理活性化合物。

天然藥物一般自然界含量比較低，結(jié)構(gòu)復(fù)雜，合成難度比較大，實(shí)現(xiàn)量產(chǎn)有一定的難度，但是其一般具有結(jié)構(gòu)多樣性和復(fù)雜性，高選擇性和特異性的藥理活性、新穎的作用機(jī)理。

中草藥是天然藥物的重要組成部分。據(jù)記載，古代“神農(nóng)嘗百草”的傳說，相當(dāng)于新石器時(shí)代，人們對(duì)天然藥物開始逐步有所了解。

目前，《本草綱目》記錄的藥物有1892種，《本草綱目拾遺》有1021種，我國藥用植物總數(shù)，達(dá)15000余種。

而西方的天然藥物化學(xué)研究，則起步于1804年，德國藥劑師FriedrichWilhelmAdamSertüner（1783—1841）第一次從罌粟中分離得到純的嗎啡，開創(chuàng)了天然藥物化學(xué)研究的先河。

現(xiàn)代藥物，許多有效藥劑或其母體的發(fā)現(xiàn)基本上源于天然產(chǎn)物。

例如從植物中提取的抗瘧藥青蒿素、金雞納霜，抗癌藥紫杉醇、喜樹堿、美登素，消炎藥黃連素、穿心蓮內(nèi)酯，保肝藥水飛薊素、五味子酯，降壓藥利血平，避孕藥天花粉，從微生物得到的抗生素青霉素、四環(huán)素等。

天然藥物－發(fā)展史

“天然藥物化學(xué)發(fā)展歷史，大體分為四個(gè)發(fā)展階段：第一個(gè)階段為原始和萌芽階段——18世紀(jì)末及之前；學(xué)科真正形成階段——19世紀(jì)；學(xué)科迅速發(fā)展時(shí)期——21世紀(jì)；多學(xué)科技術(shù)耦合及“回歸自然”的呼喚中曲折前進(jìn)——近20年。”羅志波博士說到。

鑒于國際市場(chǎng)對(duì)天然藥物的需求日益增大，世界各地加強(qiáng)天然藥物研發(fā)投入：

• 據(jù)統(tǒng)計(jì)，1983-1994年期間，上市522種新藥，44%天然來源；
• 1984-1995，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的31種抗癌新藥，61%天然來源。

重慶大學(xué)藥學(xué)院教授、博導(dǎo)、院長賀耘認(rèn)為，過去十多年間，大多數(shù)生物制藥公司取消了天然產(chǎn)物研發(fā)或者減少了他們?cè)谒幬镅邪l(fā)的比重。

“然而隨著組合化學(xué)和高通量篩選產(chǎn)出率逐步降低，新藥審批難度加大，藥物研發(fā)成本不斷上升，人們開始重新意識(shí)到天然產(chǎn)物新穎的骨架、嶄新的作用機(jī)理以及優(yōu)良的生物活性仍然在藥物研發(fā)中占有重要的比重，基于天然產(chǎn)物為來源的藥物研發(fā)呈上升趨勢(shì)。”

天然藥物－研發(fā)難點(diǎn)

天然產(chǎn)物是新藥發(fā)現(xiàn)的重要源泉，在健康保障體系中具有不可替代的重要作用。

但天然藥物開發(fā)過程中存在諸多難點(diǎn)與挑戰(zhàn)。

比如天然藥物的活性篩選提取分離與結(jié)構(gòu)鑒定，這種方法往往是基于經(jīng)驗(yàn)的判斷，發(fā)現(xiàn)新型天然產(chǎn)物的概率較低，重復(fù)篩選率高，容易造成資源和時(shí)間的浪費(fèi)。

另外，天然藥效物質(zhì)基礎(chǔ)不明，自身成藥性較差，安全性和專一性還有待提升，質(zhì)量難于控制導(dǎo)致藥效難以保證等原因，導(dǎo)致天然藥物在現(xiàn)代化過程中發(fā)展緩慢。

此外，近二十年來，隨著分子靶位篩選理論和高通量篩選技術(shù)的應(yīng)用，傳統(tǒng)的天然產(chǎn)物藥物研究逐漸被邊緣化。

6點(diǎn)研發(fā)新思路

“必須要從結(jié)構(gòu)、合成、功能三方面加強(qiáng)合作，推動(dòng)學(xué)科的發(fā)展和進(jìn)步”，對(duì)于天然藥物的發(fā)展難點(diǎn)，羅志波博士說到，他認(rèn)為，要想拓寬天然藥物的研發(fā)應(yīng)用范圍，可以從以下三個(gè)方面著手：

（一）以闡明藥用生物有效成分，獲得具有新結(jié)構(gòu)的化合物或具有生物活性的單體為目的，進(jìn)行提取分離條件、結(jié)構(gòu)鑒定、一般活性研究；

（二）以解決自然資源有限的活性化合物或其前體的來源為目的，進(jìn)行半合成及生物轉(zhuǎn)化研究；

（三）以獲得高效低毒的創(chuàng)新藥為目的，以天然活性化合物為先導(dǎo)物，合成一系列結(jié)構(gòu)類似物進(jìn)行構(gòu)效關(guān)系研究。

“具體而言，可以重點(diǎn)關(guān)注、以及有可能取得突破的研究方向：新活性、高活性天然產(chǎn)物的發(fā)現(xiàn)、模板化天然產(chǎn)物的生物合成、基于新反應(yīng)方法學(xué)的天然產(chǎn)物合成、基于生物合成啟發(fā)的全合成、復(fù)雜天然產(chǎn)物高效與規(guī)模合成、天然產(chǎn)物分子探針研究生命過程的基本問題、以及天然產(chǎn)物在藥物研發(fā)中的應(yīng)用等”，他說到。

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院藥物研究院副院長、國家藥物篩選中心主任杜冠華教授則認(rèn)為，天然產(chǎn)物新藥研發(fā)的策略，必須要考慮三方面的問題：

第一，靶向特定的適應(yīng)癥，將正確的藥物用到正確的地方；

第二，多靶點(diǎn)選擇作用的疾病相關(guān)的網(wǎng)絡(luò)關(guān)系；

第三，選擇性特定的靶點(diǎn)作用和高效親和力，有針對(duì)性地吸收和代謝過程，合理地間接調(diào)控和作用功能以及定量組合。

如何正確處理這些問題，才是天然藥物研發(fā)成功的關(guān)鍵。

小結(jié)

未來，天然藥物要想在眾多化藥、生物藥中突出重圍，必須依靠強(qiáng)大自身的藥效理論基礎(chǔ)，建立完善統(tǒng)一的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，以創(chuàng)新藥研發(fā)為突破口，形成創(chuàng)新鏈、產(chǎn)業(yè)鏈等高質(zhì)量研發(fā)水平，物盡其用，真正為人類的健康事業(yè)服務(wù)。

專家簡(jiǎn)介

羅志波，博士，畢業(yè)于清華大學(xué)，現(xiàn)任廣州白云山醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司白云山制藥總廠藥物研究所主任工程師，主要從事新藥立項(xiàng)評(píng)估與新藥開發(fā)工作。

作為負(fù)責(zé)人完成新藥項(xiàng)目調(diào)研超過50項(xiàng)，參與引進(jìn)一類新藥項(xiàng)目9項(xiàng)，已成功引進(jìn)立項(xiàng)3項(xiàng)。主持廣州市專利工作專項(xiàng)資金項(xiàng)目，作為主要研究骨干參與國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃專項(xiàng)課題，中國工程院重大咨詢項(xiàng)目，國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目，廣東省軟科學(xué)項(xiàng)目等7項(xiàng)國家、省部級(jí)項(xiàng)目。

相關(guān)研究成果以第一作者身份發(fā)表SCI論文10篇，中文科研論文2篇，會(huì)議論文9篇，申請(qǐng)專利20項(xiàng)（授權(quán)3項(xiàng)），參編專著2部。入選“廣州市科協(xié)青年科技人才托舉工程”托舉人才。

[1]：中科院之聲：從海洋放線菌天然寶庫中“淘金”

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