獨家專訪：基于天然產物的創新藥，6點研發新思路

來源：藥智網/茴香

2020年，根據DavidJ.Newman和GordonM.Cragg對近39年被FDA批準的藥物進行統計和整理，發現超過45%的藥物來源于天然產物及其衍生物，特別是抗菌藥物和抗腫瘤藥物。[1]

可見，基于天然產物的創新藥物研發，在新藥研發領域具有必不可少和至關重要的突出地位。

那么，基于天然產物的創新藥研發，具有哪些重難點？未來市場發展趨勢如何？

就此，「藥智訪談」專訪「白云山制藥總廠藥物研究所主任工程師」羅志波博士，聽聽研究所主任對天然產物藥物的獨到見解。

天然藥物－概況

天然藥物，顧名思義是天然來源的藥物，主要來源為動物、植物及海洋生物和微生物體內分離出來的生物二次代謝產物，以及生物體內源性生理活性化合物。

天然藥物一般自然界含量比較低，結構復雜，合成難度比較大，實現量產有一定的難度，但是其一般具有結構多樣性和復雜性，高選擇性和特異性的藥理活性、新穎的作用機理。

中草藥是天然藥物的重要組成部分。據記載，古代“神農嘗百草”的傳說，相當于新石器時代，人們對天然藥物開始逐步有所了解。

目前，《本草綱目》記錄的藥物有1892種，《本草綱目拾遺》有1021種，我國藥用植物總數，達15000余種。

而西方的天然藥物化學研究，則起步于1804年，德國藥劑師FriedrichWilhelmAdamSertüner（1783—1841）第一次從罌粟中分離得到純的嗎啡，開創了天然藥物化學研究的先河。

現代藥物，許多有效藥劑或其母體的發現基本上源于天然產物。

例如從植物中提取的抗瘧藥青蒿素、金雞納霜，抗癌藥紫杉醇、喜樹堿、美登素，消炎藥黃連素、穿心蓮內酯，保肝藥水飛薊素、五味子酯，降壓藥利血平，避孕藥天花粉，從微生物得到的抗生素青霉素、四環素等。

天然藥物－發展史

“天然藥物化學發展歷史，大體分為四個發展階段：第一個階段為原始和萌芽階段——18世紀末及之前；學科真正形成階段——19世紀；學科迅速發展時期——21世紀；多學科技術耦合及“回歸自然”的呼喚中曲折前進——近20年。”羅志波博士說到。

鑒于國際市場對天然藥物的需求日益增大，世界各地加強天然藥物研發投入：

• 據統計，1983-1994年期間，上市522種新藥，44%天然來源；
• 1984-1995，FDA批準的31種抗癌新藥，61%天然來源。

重慶大學藥學院教授、博導、院長賀耘認為，過去十多年間，大多數生物制藥公司取消了天然產物研發或者減少了他們在藥物研發的比重。

“然而隨著組合化學和高通量篩選產出率逐步降低，新藥審批難度加大，藥物研發成本不斷上升，人們開始重新意識到天然產物新穎的骨架、嶄新的作用機理以及優良的生物活性仍然在藥物研發中占有重要的比重，基于天然產物為來源的藥物研發呈上升趨勢。”

天然藥物－研發難點

天然產物是新藥發現的重要源泉，在健康保障體系中具有不可替代的重要作用。

但天然藥物開發過程中存在諸多難點與挑戰。

比如天然藥物的活性篩選提取分離與結構鑒定，這種方法往往是基于經驗的判斷，發現新型天然產物的概率較低，重復篩選率高，容易造成資源和時間的浪費。

另外，天然藥效物質基礎不明，自身成藥性較差，安全性和專一性還有待提升，質量難于控制導致藥效難以保證等原因，導致天然藥物在現代化過程中發展緩慢。

此外，近二十年來，隨著分子靶位篩選理論和高通量篩選技術的應用，傳統的天然產物藥物研究逐漸被邊緣化。

6點研發新思路

“必須要從結構、合成、功能三方面加強合作，推動學科的發展和進步”，對于天然藥物的發展難點，羅志波博士說到，他認為，要想拓寬天然藥物的研發應用范圍，可以從以下三個方面著手：

（一）以闡明藥用生物有效成分，獲得具有新結構的化合物或具有生物活性的單體為目的，進行提取分離條件、結構鑒定、一般活性研究；

（二）以解決自然資源有限的活性化合物或其前體的來源為目的，進行半合成及生物轉化研究；

（三）以獲得高效低毒的創新藥為目的，以天然活性化合物為先導物，合成一系列結構類似物進行構效關系研究。

“具體而言，可以重點關注、以及有可能取得突破的研究方向：新活性、高活性天然產物的發現、模板化天然產物的生物合成、基于新反應方法學的天然產物合成、基于生物合成啟發的全合成、復雜天然產物高效與規模合成、天然產物分子探針研究生命過程的基本問題、以及天然產物在藥物研發中的應用等”，他說到。

中國醫學科學院北京協和醫學院藥物研究院副院長、國家藥物篩選中心主任杜冠華教授則認為，天然產物新藥研發的策略，必須要考慮三方面的問題：

第一，靶向特定的適應癥，將正確的藥物用到正確的地方；

第二，多靶點選擇作用的疾病相關的網絡關系；

第三，選擇性特定的靶點作用和高效親和力，有針對性地吸收和代謝過程，合理地間接調控和作用功能以及定量組合。

如何正確處理這些問題，才是天然藥物研發成功的關鍵。

小結

未來，天然藥物要想在眾多化藥、生物藥中突出重圍，必須依靠強大自身的藥效理論基礎，建立完善統一的質量評價標準，以創新藥研發為突破口，形成創新鏈、產業鏈等高質量研發水平，物盡其用，真正為人類的健康事業服務。

專家簡介

羅志波，博士，畢業于清華大學，現任廣州白云山醫藥集團股份有限公司白云山制藥總廠藥物研究所主任工程師，主要從事新藥立項評估與新藥開發工作。

作為負責人完成新藥項目調研超過50項，參與引進一類新藥項目9項，已成功引進立項3項。主持廣州市專利工作專項資金項目，作為主要研究骨干參與國家重點研發計劃專項課題，中國工程院重大咨詢項目，國家自然科學基金項目，廣東省軟科學項目等7項國家、省部級項目。

相關研究成果以第一作者身份發表SCI論文10篇，中文科研論文2篇，會議論文9篇，申請專利20項（授權3項），參編專著2部。入選“廣州市科協青年科技人才托舉工程”托舉人才。

[1]：中科院之聲：從海洋放線菌天然寶庫中“淘金”

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