2012年，美國(guó)女孩艾米麗成為全球首例接受CAR-T細(xì)胞免疫療法的兒童白血病患者，艾米麗幸運(yùn)地治愈了白血病并至今未復(fù)發(fā)。CAR-T細(xì)胞治療展現(xiàn)出的血液瘤治療效果全世界有目共睹。但其實(shí)早在1989年，嵌合型抗原受體修飾T細(xì)胞（CAR-T細(xì)胞）概念就被提出。目前國(guó)內(nèi)國(guó)外均有上市的CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品，臨床研究項(xiàng)目超千個(gè)。

同樣是2012年，法國(guó)科學(xué)家Emmanuelle Charpentier和美國(guó)科學(xué)家Jennifer Doudna開(kāi)發(fā)的CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)被公開(kāi)發(fā)表。相比于之前的技術(shù)，CRISPR/Cas9技術(shù)具有成本低、易上手、效率高等優(yōu)勢(shì)。2020年10月，她們也因此被授予諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)，以表彰她們?cè)诨蚪M編輯方法研究領(lǐng)域做出的貢獻(xiàn)。

也是2012年，為表彰英國(guó)科學(xué)家約翰·格登和日本醫(yī)學(xué)教授山中伸彌，在“體細(xì)胞重編程技術(shù)”領(lǐng)域做出的貢獻(xiàn)，他們被授予了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。此前，日本科學(xué)家山中伸彌及其團(tuán)隊(duì)成功把4個(gè)關(guān)鍵基因（OCT3/4、SOX2、KLF4和c-Myc）通過(guò)逆轉(zhuǎn)錄病毒載體轉(zhuǎn)入小鼠的成纖維細(xì)胞，使其變成多功能干細(xì)胞，開(kāi)創(chuàng)了多潛能干細(xì)胞（iPSC）的研究先河。

命運(yùn)讓CAR細(xì)胞治療、CRISPR基因編輯、iPSC這三個(gè)魔法般的技術(shù)領(lǐng)域在同一年獲得了重大的突破和認(rèn)可。這三個(gè)技術(shù)中任何一個(gè)就有機(jī)會(huì)衍生出強(qiáng)大的治療功能和市場(chǎng)前景。那如果把它們組合在一起又會(huì)產(chǎn)生什么不一樣的火花呢？讓我們來(lái)看看這家名為“命運(yùn)”的公司Fate Therapeutics（以下簡(jiǎn)稱Fate）是如何大膽嘗試的。

巔峰時(shí)期市值超100億美元，估價(jià)較上市時(shí)漲14倍

Fate，一家致力于發(fā)展iPSC細(xì)胞免疫治療的臨床時(shí)期生物制藥公司，2007年成立于美國(guó)特拉華州，2013年于美國(guó)納斯達(dá)克上市（NASDAQ：FATE）。距今，F(xiàn)ate已成立14個(gè)年頭，上市近8年。在其上市的前七年中股價(jià)表現(xiàn)一直不溫不火，2020年3月還曾陷入股價(jià)不足20美元的低谷期。可隨后的不到一年時(shí)間中，F(xiàn)ate的股價(jià)持續(xù)上長(zhǎng)，2021年1月14日Fate迎來(lái)了其股價(jià)的最高峰121.16美元，巔峰時(shí)期市值超過(guò)100億美元。如今雖然略有回落，但股價(jià)也由發(fā)行時(shí)的6美元漲到如今的91美元，較上市時(shí)翻了15倍。是什么讓Fate在不到一年的時(shí)間內(nèi)股價(jià)翻了6倍，突然成了資本的寵兒？

首先，從團(tuán)隊(duì)來(lái)看，F(xiàn)ate擁有經(jīng)驗(yàn)豐富的運(yùn)營(yíng)管理團(tuán)隊(duì)和科學(xué)研發(fā)團(tuán)隊(duì)。

Fate總裁兼CEO Scott Wolchko，負(fù)責(zé)Fate的財(cái)務(wù)、行政和運(yùn)營(yíng)。Wolchko擁有弗吉尼亞大學(xué)生化工程學(xué)士學(xué)位和佛蒙特大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)士學(xué)位。他曾擔(dān)任過(guò)摩根士丹利（NYSE：MS）的銀行投資家、Drugstore（NASDAQ：DSCM）企業(yè)發(fā)展高級(jí)總監(jiān)、Bocada的首席財(cái)務(wù)官，在投資和管理領(lǐng)域擁有超過(guò)27年的工作經(jīng)驗(yàn)。

首席技術(shù)官M(fèi)ark Plavsic，負(fù)責(zé)監(jiān)督Fate的細(xì)胞治療制造、供應(yīng)鏈和技術(shù)運(yùn)營(yíng)。在學(xué)術(shù)專業(yè)方面，Plavsic是南斯拉夫的貝爾格萊德大學(xué)病毒學(xué)和分子細(xì)胞生物學(xué)博士、病毒學(xué)和免疫學(xué)碩士、獸醫(yī)博士，他還擁有美國(guó)獸醫(yī)微生物學(xué)學(xué)院微生物學(xué)亞專業(yè)病毒學(xué)的董事會(huì)認(rèn)證。

在工作方面，Plavsic曾擔(dān)任Lysogene的首席技術(shù)官、Torque的CMC副總裁、Genzyme/Sanofi的產(chǎn)品生物安全主管等。Plavsic的技術(shù)專長(zhǎng)涵蓋藥物開(kāi)發(fā)和制造，包括關(guān)鍵動(dòng)物原產(chǎn)地原材料、細(xì)胞培養(yǎng)介質(zhì)、GMP QC測(cè)試、GLP分析開(kāi)發(fā)、GMP生產(chǎn)、合同制造和供應(yīng)鏈，Plavsic在大規(guī)模商業(yè)生物制劑的工藝開(kāi)發(fā)和端到端產(chǎn)品開(kāi)發(fā)方面擁有20多年的經(jīng)驗(yàn)。

除此之外，團(tuán)隊(duì)成員還包括Receptos聯(lián)合創(chuàng)始人、SVB Leerink戰(zhàn)略顧問(wèn)、Illumina Ventures顧問(wèn)William Rastetter博士；Flagship Pioneering執(zhí)行合伙人、Moderna產(chǎn)品戰(zhàn)略總裁、Editas董事John Mendlein博士等。Fate的投資團(tuán)隊(duì)也可謂是眾星云集，包括Venrock、Polaris Partners、ARCH、OVP Venture Partners、Astellas Venture Management等多家知名投資機(jī)構(gòu)。

300多項(xiàng)已頒發(fā)專利和150項(xiàng)待審專利提供支持的專有iPSC平臺(tái)

在專業(yè)團(tuán)隊(duì)的帶領(lǐng)下，Fate致力于從公司專有的iPSC產(chǎn)品平臺(tái)生成人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）來(lái)創(chuàng)建具有生物特性的基因工程克隆iPSC產(chǎn)品。iPSC具有在特定培養(yǎng)條件下無(wú)限增殖和多項(xiàng)分化的潛能，F(xiàn)ate使用iPSC建立細(xì)胞源，用于創(chuàng)建細(xì)胞治療候選產(chǎn)品，相比于自體細(xì)胞治療產(chǎn)品成分更明確均一、可實(shí)現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)等特點(diǎn)。

iPSC平臺(tái)，圖源Fate官網(wǎng)

Fate的iPSC平臺(tái)在專利保護(hù)范圍內(nèi)可以進(jìn)行基因工程、單細(xì)胞分離并選擇iPSC 進(jìn)行克隆擴(kuò)張，該平臺(tái)由300多項(xiàng)已頒發(fā)專利和150項(xiàng)待審專利申請(qǐng)組成的知識(shí)產(chǎn)權(quán)組合提供支持。

Fate的iPSC衍生細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品的制造由三個(gè)階段組成。第一階段是使用符合要求的健康人體供體細(xì)胞經(jīng)過(guò)基因工程等處理方式誘導(dǎo)供體細(xì)胞的多能性，經(jīng)過(guò)克隆建立主iPSC庫(kù)；然后將細(xì)胞庫(kù)中的細(xì)胞經(jīng)過(guò)誘導(dǎo)分化形成特定的細(xì)胞（如CD34+細(xì)胞），再通過(guò)細(xì)胞培養(yǎng)等擴(kuò)大和分化產(chǎn)生特定的細(xì)胞產(chǎn)品群；最后是通過(guò)符合要求的工藝處理細(xì)胞產(chǎn)品群，冷凍保存細(xì)胞產(chǎn)品。

為了開(kāi)展iPSC平臺(tái)的GMP生產(chǎn)、加工、規(guī)模開(kāi)發(fā)和技術(shù)轉(zhuǎn)讓活動(dòng)，加大后續(xù)iPSC衍生細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品的制造規(guī)模以及開(kāi)展產(chǎn)品線的臨床研究和IND活動(dòng)，F(xiàn)ate在2019年9月開(kāi)設(shè)了符合cGMP標(biāo)準(zhǔn)的制造場(chǎng)地，用于生產(chǎn)臨床使用的iPSC衍生細(xì)胞治療候選產(chǎn)品。2020 年1月，F(xiàn)ate又簽訂了一項(xiàng)占地20萬(wàn)平方英尺的租賃協(xié)議，以建立cGMP相關(guān)設(shè)施，其中包括一個(gè)4萬(wàn)平方英尺的cGMP細(xì)胞生產(chǎn)設(shè)施。該cGMP設(shè)施位于加利福尼亞州圣地亞哥，專為使用主iPSC庫(kù)制造特定的細(xì)胞候選產(chǎn)品而設(shè)計(jì)。該設(shè)施已投入使用并獲得了加利福尼亞州衛(wèi)生局、食品和藥物處的許可，可以用于細(xì)胞治療產(chǎn)品的生產(chǎn)。

通過(guò)以上平臺(tái)和生產(chǎn)過(guò)程，F(xiàn)ate目前在研產(chǎn)品包括13條候選產(chǎn)品線以及一條同種異體來(lái)源的非基因編輯的管線ProTmun（臨床Ⅱ期階段），候選產(chǎn)品管線的適應(yīng)癥包括實(shí)體瘤、血液瘤、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等，其中FT500、FT516發(fā)展較快，F(xiàn)T819最近有新進(jìn)展。

產(chǎn)品線，圖源Fate官網(wǎng)

>>>>1.FT500，美國(guó)首個(gè)獲準(zhǔn)進(jìn)行臨床研究的iPSC衍生細(xì)胞療法

FT500是一種iPSC衍生的NK細(xì)胞免疫療法，它也是美國(guó)首個(gè)獲準(zhǔn)進(jìn)行臨床研究的iPSC衍生細(xì)胞療法，用于治療晚期實(shí)體腫瘤，目前處于臨床I期研究階段。

2020年11月，在癌癥免疫治療協(xié)會(huì)（SITC）年會(huì)上，F(xiàn)ate報(bào)告了截至2020年10月13日的第I階段臨床試驗(yàn)劑量升級(jí)階段的臨床數(shù)據(jù)。15名經(jīng)過(guò)重癥預(yù)治療的患者，其中10人對(duì)前序治療不敏感，使用了多達(dá)6劑FT500。報(bào)告中FT500沒(méi)有顯示出劑量限制毒性（DLTs），也沒(méi)有患者報(bào)告FT500相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)事件（SAEs）或≥3級(jí)不良事件（AEs），也沒(méi)有任何級(jí)別的細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）、免疫效應(yīng)器細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）或GvHD事件報(bào)告。

>>>>2.FT516，全球首次為患者提供iPSC衍生細(xì)胞療法

FT516是一種iPSC衍生的通用型NK細(xì)胞免疫療法，旨在表達(dá)一種新型CD16 Fc受體，它是全球首次為患者提供iPSC衍生細(xì)胞療法。該CD16 Fc受體融合了兩個(gè)獨(dú)特的功能：可增強(qiáng) FT516的抗腫瘤活性、以促進(jìn)高結(jié)合力和高親和力。

FT516正在進(jìn)行第I階段臨床試驗(yàn)研究。試驗(yàn)包括兩種治療方案：FT516作為復(fù)發(fā)/難治急性骨髓性白血病（AML）患者的單一療法；FT516結(jié)合CD20靶向單克隆抗體治療晚期B細(xì)胞淋巴瘤（BCL）患者。截至2020年5月18日，AML的第一階段臨床數(shù)據(jù)顯示患者沒(méi)有DLTs，沒(méi)有FT516相關(guān)的SAE，也沒(méi)有報(bào)告任何等級(jí)的CRS、ICANS或GvHD事件。截至2020年11月16日，BCL的第一階段臨床數(shù)據(jù)顯示調(diào)查人員沒(méi)有DLT，沒(méi)有FT516相關(guān)的SAE，也沒(méi)有報(bào)告任何等級(jí)的CRS、ICANS或GvHD事件。

>>>>3.FT819，首次iPSC衍生CAR-T細(xì)胞療法中首位患者獲得治療

近日，F(xiàn)ate宣布，首個(gè)iPSC衍生CAR-T細(xì)胞療法FT819的里程碑式I期臨床試驗(yàn)中，首位患者已經(jīng)開(kāi)始接受治療。FT819是一種針對(duì)CD19+惡性腫瘤的CAR-T細(xì)胞療法，是首個(gè)來(lái)自克隆主iPSC細(xì)胞系的CAR-T細(xì)胞療法。FT819在體外對(duì)表達(dá)CD19的白血病和淋巴瘤細(xì)胞系表現(xiàn)出與原代CAR-T細(xì)胞相當(dāng)?shù)?span id="q2yyisa" class="candidate-entity-word" qid="6584690619568887044" mention-index="0">抗原特異性的溶細(xì)胞活性。FT819在I期臨床試驗(yàn)中可用于治療復(fù)發(fā)/難治性B細(xì)胞惡性腫瘤，包括B細(xì)胞淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病和急性淋巴母細(xì)胞白血病。

>>>>4. ProTmune，F(xiàn)DA、歐盟授予該異基因細(xì)胞免疫治療孤兒藥稱號(hào)

候選產(chǎn)品ProTmune作為一種實(shí)驗(yàn)性程序化細(xì)胞免疫療法，用于預(yù)防細(xì)胞治療的并發(fā)癥，包括移植物抗宿主病（GvHD）。GvHD是接受異基因造血干細(xì)胞移植患者發(fā)病和死亡的主要原因，目前FDA尚未批準(zhǔn)預(yù)防GvHD的療法。2016年6月，F(xiàn)DA已經(jīng)授予ProTmune快速通道資格，，用于降低異體造血干細(xì)胞移植患者急性GvHD的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。2016年9月，F(xiàn)DA和歐盟委員會(huì)還分別授予了ProTmune的孤兒藥產(chǎn)品稱號(hào)，以加速ProTmune的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化進(jìn)程。

一筆合作就31億美元，與CAR-T細(xì)胞療法先驅(qū)也有合作

包含上述部分產(chǎn)品，F(xiàn)ate目前共有七個(gè)產(chǎn)品已進(jìn)入臨床I期階段。除此之外，F(xiàn)ate還積極與其他公司開(kāi)展合作加速產(chǎn)品線的研發(fā)。

一方面，F(xiàn)ate通過(guò)與相關(guān)研究人員和頂級(jí)醫(yī)療中心建立合作，以加速開(kāi)發(fā)并迅速將iPSC衍生的細(xì)胞治療候選產(chǎn)品轉(zhuǎn)化到人類第一臨床試驗(yàn)。其中Fate的FT500和FT516項(xiàng)目與明尼蘇達(dá)大學(xué)的NK細(xì)胞生物學(xué)家和臨床研究員杰弗里·米勒博士團(tuán)隊(duì)進(jìn)行合作。FT500是有史以來(lái)第一個(gè)向美國(guó)患者施用的iPSC衍生細(xì)胞療法，而FT516則是全球首個(gè)為患者提供iPSC衍生細(xì)胞療法。

Fate還與著名的T細(xì)胞生物學(xué)家、CAR-T細(xì)胞療法的先驅(qū)米歇爾·薩德蘭博士領(lǐng)導(dǎo)的紀(jì)念斯隆·凱特林癌癥中心建立了合作關(guān)系，以支持iPSC衍生的CAR-T細(xì)胞治療候選產(chǎn)品（包括FT819）的發(fā)展。此外，F(xiàn)ate還與奧斯陸大學(xué)醫(yī)院合作，由NK細(xì)胞生物學(xué)和細(xì)胞免疫球蛋白樣受體的領(lǐng)先專家卡爾-約翰·馬爾姆伯格博士領(lǐng)導(dǎo)，該合作將有助于促進(jìn)持久性和增強(qiáng)抗腫瘤效力的NK細(xì)胞修飾，并研發(fā)新的iPSC衍生NK細(xì)胞產(chǎn)品候選產(chǎn)品供開(kāi)發(fā)。

另一方面，F(xiàn)ate通過(guò)有選擇的與行業(yè)領(lǐng)先的戰(zhàn)略合作伙伴共享專有的iPSC產(chǎn)品平臺(tái)，以開(kāi)發(fā)iPSC衍生的細(xì)胞療法。2018年9月，F(xiàn)ate與小野制藥有限公司（Ono）簽訂了合作和期權(quán)協(xié)議，共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化兩個(gè)現(xiàn)成的iPSC衍生CAR-T細(xì)胞治療候選產(chǎn)品。第一個(gè)候選產(chǎn)品是iPSC衍生針對(duì)某些淋巴細(xì)胞白血病的CAR-T細(xì)胞治療，第二個(gè)候選產(chǎn)品是iPSC衍生的治療某些實(shí)體腫瘤CAR-T細(xì)胞治療。

根據(jù)協(xié)議條款，小野就簽訂協(xié)議向Fate支付了1000萬(wàn)美元的預(yù)付款。2020年12月，F(xiàn)ate與小野簽訂了一份信件協(xié)議，根據(jù)該協(xié)議，小野提名并交付給Fate專有的抗原結(jié)合領(lǐng)域，針對(duì)某些實(shí)體腫瘤上表達(dá)的抗原以開(kāi)發(fā)第二個(gè)合作候選產(chǎn)品。此外，F(xiàn)ate也將有資格獲得高達(dá)8.85億美元的里程碑付款。

2020年4月，F(xiàn)ate與強(qiáng)生旗下的楊森（Janssen）制藥公司簽訂了合作和期權(quán)協(xié)議，開(kāi)發(fā)和商業(yè)化iPSC衍生的CAR-NK細(xì)胞和CAR-T細(xì)胞治療候選產(chǎn)品，用于治療某些血液惡性腫瘤和實(shí)體腫瘤。根據(jù)協(xié)議條款，截至協(xié)議生效之日，F(xiàn)ate收到了1億美元，其中5000萬(wàn)美元是預(yù)付、不可退還和不可貸記的現(xiàn)金付款，5000萬(wàn)美元由強(qiáng)生創(chuàng)新-JJDC公司以股權(quán)投資的形式支付。此外，F(xiàn)ate還將有資格獲得高達(dá)30億美元的潛在里程碑付款，以及就本次合作開(kāi)發(fā)的藥物在未來(lái)的銷售額分成。

此外，F(xiàn)ate還通過(guò)與審批部門(mén)申請(qǐng)，通過(guò)綠色通道進(jìn)行高效開(kāi)發(fā)和商業(yè)化的細(xì)胞免疫療法。例如，F(xiàn)ate正在開(kāi)發(fā)的候選產(chǎn)品ProTmune，F(xiàn)DA已經(jīng)授予了ProTmune快速通道資格，并且FDA和歐盟委員會(huì)還分別授予了ProTmune的孤兒藥產(chǎn)品稱號(hào)。

iPSC細(xì)胞治療還面臨著免疫排斥、異質(zhì)性、致腫瘤形成等問(wèn)題

不難看出，在全球還無(wú)iPSC衍生細(xì)胞治療上市的如今，F(xiàn)ate擁有眾多處于臨床階段的候選產(chǎn)品，其后續(xù)在iPSC細(xì)胞治療領(lǐng)域的分量不可小覷。

目前,在全球范圍內(nèi)，有超過(guò)3000項(xiàng)干細(xì)胞臨床治療試驗(yàn)或案例。根據(jù)全球透明市場(chǎng)研究機(jī)構(gòu)Transparency Market Research發(fā)布的報(bào)告顯示，2025年底全球干細(xì)胞市場(chǎng)規(guī)模預(yù)計(jì)達(dá)到2705億美元，近8年全球干細(xì)胞市場(chǎng)的復(fù)合年增長(zhǎng)率有望達(dá)到13.8%。隨著干細(xì)胞臨床應(yīng)用數(shù)量的顯著增加以及慢性病新療法的出現(xiàn)，未來(lái)幾年全球干細(xì)胞市場(chǎng)將會(huì)迎來(lái)強(qiáng)勁增長(zhǎng)勢(shì)頭。面對(duì)龐大的市場(chǎng)份額，不知Fate未來(lái)能占據(jù)“幾席之地”？

但是，iPSC衍生的細(xì)胞療法這條道路也并非一片光明、毫無(wú)困難，它還存在著一些目前待解決的問(wèn)題。iPSC因?yàn)榫哂袩o(wú)限增殖的特性，細(xì)胞在移植后如果仍不斷增殖的話，可能會(huì)導(dǎo)致腫瘤形成。iPSC衍生細(xì)胞免疫療法還存在著免疫排斥的問(wèn)題，這也是多數(shù)接受異體細(xì)胞移植后患者可能會(huì)面臨的嚴(yán)重不良反應(yīng)，甚至可危及患者生命。

另外，iPSC還存在著異質(zhì)性問(wèn)題，每個(gè)iPSC細(xì)胞系都與另一個(gè)細(xì)胞系在分化和增殖的過(guò)程中不完全相同，不同細(xì)胞系之間在形態(tài)、生長(zhǎng)曲線、基因表達(dá)及分化傾向上的細(xì)微差別會(huì)帶來(lái)不同程度的異質(zhì)性，這種異質(zhì)性最終可能會(huì)對(duì)iPSC產(chǎn)品的均一性帶來(lái)障礙。

盡管iPSC還面臨很多待解決的問(wèn)題，但瑕不掩瑜，它所具有的巨大潛能，包括實(shí)體瘤治療、神經(jīng)退行性疾病治療等領(lǐng)域和市場(chǎng)，才是值得我們想象的未來(lái)。

參考資料：Shinya Yamanaka.(2020) Pluripotent Stem Cell-Based Cell Therapy-Promise and Challenges.Cell Stem Cell 27(4),523-531.