2020年1月1日-2021年9月14日，國家藥監(jiān)局批準了天津東方華康醫(yī)藥科技的益氣通竅丸、石家莊以嶺藥業(yè)的益腎養(yǎng)心安神片、連花清咳片及北京五和博澳藥業(yè)的桑枝總生物堿片等多款中藥新藥上市。　

　　值得關注的是，益氣通竅丸、益腎養(yǎng)心安神片均為在臨床治療過程中的人用經(jīng)驗方基礎上研制的中藥新藥復方制劑。此外，無論是桑植總生物堿應用于糖尿病，還是益腎養(yǎng)心安神片用于治療失眠癥，都是通過嚴謹?shù)碾S機、對照、雙盲、多中心臨床研究取得的現(xiàn)代循證證據(jù)，獲得了藥品監(jiān)管部門的高度認可。　　

　　不難看出，堅持以臨床價值為導向，構建中醫(yī)藥理論、“人用經(jīng)驗”和臨床試驗“三結合”的中藥審評證據(jù)體系，推動建立與中藥臨床定位相適應、體現(xiàn)其作用特點和優(yōu)勢的療效評價標準，用“現(xiàn)代語”詮釋中醫(yī)藥，正在成為新時期中醫(yī)藥邁向高質量發(fā)展的重要創(chuàng)新路徑。　　　

“人用經(jīng)驗”引發(fā)關注

　　在全球范圍內，圍繞傳統(tǒng)植物藥領域的監(jiān)管，一些國家和地區(qū)發(fā)布了針對人用歷史的新藥研發(fā)政策法規(guī)。以美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）為例，2016年12月《Botanical Drug Development Guidance for Industry》頒布，對植物藥上市前審批進行指導，要求在申報Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗時提供人用經(jīng)驗資料，以便對臨床前及臨床研究提出監(jiān)管要求；歐盟、日本、韓國等國家圍繞傳統(tǒng)植物藥、漢方藥、古典醫(yī)書處方也有特殊的審評審批監(jiān)管政策。

　　近年來，國家發(fā)布了系列政策文件指導中醫(yī)藥工作，明確將中藥新藥創(chuàng)制作為中醫(yī)藥發(fā)展的重點任務之一，特別是2020年底國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《國家藥品監(jiān)督管理局關于促進中藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的實施意見》，對中藥新藥傳承創(chuàng)新提出了更高標準和要求，也為中藥新藥研發(fā)帶來了歷史性機遇。　　

　　今年3月，國務院新聞辦公室舉行新聞發(fā)布會，國家中醫(yī)藥管理局科技司司長李昱表示，國家中醫(yī)藥管理局將配合國家藥品監(jiān)督管理局繼續(xù)完善中藥的審評審批改革，促進中藥新藥研發(fā)和中藥產業(yè)發(fā)展。中藥審評審批、新藥研發(fā)將堅持以臨床價值為導向，推動建立與中藥臨床定位相適應、體現(xiàn)其作用特點和優(yōu)勢的療效評價標準，鼓勵開展以患者為中心的療效評價。

　　短短一個月后，國新辦舉行政策例行吹風會，國家藥監(jiān)局藥品監(jiān)管司司長袁林介紹，國家藥監(jiān)局正在研究制定中藥人用經(jīng)驗收集整理技術指導原則，加快推進完善醫(yī)療機構中藥制劑向新藥轉化的技術要求。　

　　在日前舉行的第一屆粵港澳大灣區(qū)中醫(yī)藥高質量發(fā)展峰會暨生物醫(yī)藥與健康產業(yè)集群創(chuàng)新大會上，國家藥品監(jiān)督管理局藥品注冊管理司副司長王海南強調，新時期中藥創(chuàng)新需要與中醫(yī)藥獨特理論體系和實踐特點緊密融合。“以‘人用經(jīng)驗’為例，概括定義為基于中醫(yī)藥長期臨床實踐而形成的具有一定規(guī)律性、可重復的關于中醫(yī)藥診療經(jīng)驗的概括。換言之，無論研究是采用回顧性還是前瞻性方法，收集的數(shù)據(jù)必須通過研究分析上升為證據(jù)才能用于藥物申報，這是中藥科學研究和臨床價值發(fā)現(xiàn)的系統(tǒng)過程。”　

　　一直以來，中藥人用經(jīng)驗的主要來源是古籍醫(yī)案、醫(yī)療機構制劑及名老中醫(yī)等專家經(jīng)驗方。隨著中藥創(chuàng)新監(jiān)管政策實踐落地，業(yè)內專家普遍認為，“人用經(jīng)驗”不直接等同于“人用數(shù)據(jù)”，更不是簡單的堆砌病案資料，而是需要通過嚴謹?shù)恼撟C總結為“人用證據(jù)”。　

　　某企業(yè)研發(fā)負責人表示，新時期中藥創(chuàng)新必須聚焦解決臨床問題，也就是能夠滿足患者未被滿足的臨床需求，圍繞這個關鍵點來評估和判斷產品是否真正有效。“從目前的監(jiān)管政策導向判斷，不僅要看經(jīng)驗方治療了多少病例，有效的有多少，以怎樣的標準判斷有效，還需要提供無效的病例情況分析。這顯然不是簡單的病案數(shù)據(jù)堆砌，數(shù)據(jù)必須要完整，而且必須要把數(shù)據(jù)上升為證據(jù)。”　　　

經(jīng)驗數(shù)據(jù)提煉“證據(jù)”

　　無論是挖掘中醫(yī)古籍，還是聚焦醫(yī)療機構制劑，收集和總結人用經(jīng)驗資料，形成數(shù)據(jù)和可用于評價的證據(jù)，是中醫(yī)藥創(chuàng)新發(fā)展新時期落實“三結合”審評審批體系的重要環(huán)節(jié)。

　　今年6月，國務院辦公廳于印發(fā)《關于全面加強藥品監(jiān)管能力建設的實施意見》，提出優(yōu)化中藥審評機制，遵循中藥研制規(guī)律，建立中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗、臨床試驗相結合的中藥特色審評證據(jù)體系，重視循證醫(yī)學應用，探索開展藥品真實世界證據(jù)研究。完善技術指導原則體系，加強全過程質量控制，促進中藥傳承創(chuàng)新發(fā)展。

　　遵循中藥研制規(guī)律，建立與中藥臨床定位相適應、體現(xiàn)其作用特點和優(yōu)勢的療效評價標準，絕不等于放松審評審批監(jiān)管門檻，基于“安全、有效、質量可控”的藥物研發(fā)基本要求，人用經(jīng)驗資料必須全面展現(xiàn)處方產生、使用、發(fā)展、變化的面貌，并且基礎的藥學內容，諸如藥材基原、產地、炮制、煎煮制備、劑型等信息，也必須完整詳盡。

　　更進一步，對于中藥人用經(jīng)驗評價的主要考慮要素應當包括臨床定位與適用人群、臨床療效和安全性數(shù)據(jù)三個方面，只有臨床定位精準、目標人群清晰，中藥新藥療程才能有依據(jù)，評價中藥人用經(jīng)驗的臨床療效和安全性數(shù)據(jù)才有標準。

　　廣州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院副院長楊忠奇教授等專家在《試論中藥人用經(jīng)驗資料收集、數(shù)據(jù)質量與證據(jù)形成》一文中指出，人用經(jīng)驗資料主要通過文獻記錄和師承授受兩種載體保存下來，并通過訪談、臨床經(jīng)驗資料收集、病案資料收集、數(shù)據(jù)挖掘、文獻綜述、真實世界數(shù)據(jù)、觀察性研究、隨機對照試驗等方式，進行整理和總結。

　　針對人用經(jīng)驗數(shù)據(jù)質量，專家認為真實、準確、可靠是關鍵，從數(shù)據(jù)收集、處理、統(tǒng)計分析報告全過程，數(shù)據(jù)的可溯源性、完整性、異質性及準確性等指標，對于人用經(jīng)驗數(shù)據(jù)質量尤為重要。同時，人用經(jīng)驗數(shù)據(jù)并不等于人用經(jīng)驗證據(jù)，人用經(jīng)驗應當具有代表性的目標人群、合適的對照、效果評價、偏倚控制等，通過嚴格的數(shù)據(jù)處理、正確的統(tǒng)計分析以及多維度的結果解讀，才能產生人用經(jīng)驗證據(jù)。

　　聚焦未被滿足的臨床需求，創(chuàng)新中藥研發(fā)必須堅持中醫(yī)理論下的科學臨床定位。以益腎養(yǎng)心安神片為例，該藥是根據(jù)中華通絡養(yǎng)生八字經(jīng)理論指導失眠癥病機治法并在臨床經(jīng)驗方基礎上研制的中藥新藥復方制劑，針對該藥開展的隨機、雙盲、安慰劑平行對照、多中心臨床試驗結果顯示，該藥在可明顯減輕患者入睡困難、睡而易醒、早醒、睡眠時間短等失眠相關癥狀的同時，還能夠改善多夢、心悸不安、健忘、頭暈、神疲乏力、腰膝酸軟等癥狀，且臨床應用安全，未發(fā)現(xiàn)不良反應發(fā)生。　　

“現(xiàn)代語”詮釋中醫(yī)藥

　　隨著人們返璞歸真、回歸自然意識開始不斷覺醒，不少國家都興起了對中醫(yī)藥學等傳統(tǒng)醫(yī)學研究的重新關注。如日本在禁止使用漢方藥80年(1896-1976年)后，于1976年重新恢復了其法定地位并列入了醫(yī)療保險。美國FDA在2006年批準了第一個外用植物藥—Veregen，又在2012年批準了第二個植物藥產品Fulyzaq，開辟了混合物作為藥物應用的新時代。

　　中藥復方制劑產品要走出國門、走向世界，需要按照現(xiàn)代循證醫(yī)學原則提供的臨床試驗依據(jù)來對傳統(tǒng)中藥產品的功效及安全性進行評價，例如日本早在1988年即開始采用循證醫(yī)學（EBM）原則對漢方藥/中藥方劑的臨床療效及安全性進行重新評價。

　　前不久，中國工程院院士、暨南大學藥學院名譽院長及中藥與天然藥物研究所所長姚新生公開表示，中藥復方制劑要走出國門，首先要按照現(xiàn)代循證醫(yī)學的理論進行評價，應對中藥產品防治疾病的作用物質基礎和作用機理開展科學、有效的研究，并改變現(xiàn)有質量監(jiān)控方法，確保其功效及安全保障的普遍適用性。　

　　“說起雙盲隨機對照研究（RCT）評價中醫(yī)藥，就有聲音批判‘以西律中’，然而，近幾年受到中醫(yī)藥行業(yè)推崇的真實世界研究（RWS），就沒有聲音質疑‘以西律中’了。”某醫(yī)療機構資深中藥研究者在采訪中坦言，研究方法只是一種工具，無論是RCT還是RWS，都不是西醫(yī)專屬的研究方法，僅僅是一種統(tǒng)計驗證的工具，不應該因為某種方法或工具對自己有利就有所偏向，應當選擇客觀、嚴謹?shù)难芯糠椒ǎ谩艾F(xiàn)代語”“普通話”去詮釋傳統(tǒng)中醫(yī)藥。

　　作為國家十年之間批準的唯一一個治療糖尿病的中藥，桑枝總生物堿的成功研發(fā)，就是“守正創(chuàng)新”的典型代表。Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗由北京協(xié)和醫(yī)院牽頭完成，采用國際公認的“糖化血紅蛋白”金指標，不僅完成了“與化藥阿卡波糖頭對頭比較的隨機雙盲相對療效研究”，還開展了“與安慰劑比較的隨機雙盲絕對療效評價”，無論單獨使用還是用于二甲雙胍控制不佳的聯(lián)合治療，均顯示中強度的糖化血紅蛋白下降效果。

　　臨床療效始終是評價中醫(yī)藥優(yōu)勢的“金標準”，傳統(tǒng)認為中醫(yī)藥理論是個“黑匣子”，中藥臨床療效用現(xiàn)代RCT研究驗證是違背中醫(yī)藥發(fā)展規(guī)律的觀念，顯然是應當翻過去的“老黃歷”。

　　無論是最新獲批的中藥新藥，還是上市多年仍積極采用現(xiàn)代研究方法進行上市后二次開發(fā)和再評價的經(jīng)典中藥品種，諸如堅持勇闖美國FDA的復方丹參滴丸、歷時十年完成國際標準大型“MUST研究”的麝香保心丸、歷時7年完成CCSPS研究的血脂膠囊、全國首個基于家庭醫(yī)生的中醫(yī)藥真實世界研究的橘紅痰咳液......堅持守正創(chuàng)新，用“現(xiàn)代語”詮釋中醫(yī)藥，都將是高質量發(fā)展新階段中藥標準化、現(xiàn)代化、國際化的根基。

記者：張藍飛

編輯：陳雪薇