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2020年5月13日，中科院上海藥物研究所與暨南大學在Molecular Cancer雜志上合作發表了題為“Discovery of a novel third-generation EGFR inhibitor and identification of a potential combination strategy to overcome resistance”的文章，報道了一種新型EGFR三代抑制劑的抗腫瘤活性，同時發現該類抑制劑的全新耐藥機制并找到克服耐藥有效策略，為含EGFR突變的非小細胞肺癌（NSCLC）患者的治療和有效克服耐藥提供了新思路。
EGFR抑制劑是NSCLC個性化治療的重要手段，一代抑制劑的成功上市成為腫瘤個性化治療的典范，但是耐藥問題困擾著該類抑制劑的使用，其中發生在EGFR第20號外顯子的T790M突變是一代抑制劑最常見的耐藥原因。開發選擇性抑制EGFR T790M耐藥突變的三代抑制劑成為重要研發方向。
上海藥物所丁健院士和耿美玉研究員團隊近年來搭建了EGFR抑制劑系統性研究平臺，與化學家合作開展新型EGFR抑制劑研發，該研究報道的ASK120067是與丁克教授團隊合作開發的新型EGFR三代抑制劑。該工作系統性研究了ASK120067的靶點抑制活性和選擇性，以及體內、外抗腫瘤作用及其機制，并在臨床試驗病人的治療中初步確證了療效。在開展ASK120067藥效學研究的同時，同步開展耐藥機制研究，首次發現Ack1旁路激活為介導EGFR三代抑制劑耐藥的關鍵機制，并揭示Ack1通過激活下游Akt通路調控凋亡蛋白的異常表達、引起腫瘤細胞發生凋亡抵抗，從而導致耐藥的發生；進而通過體外和體內實驗研究發現，聯用Ack1抑制劑可有效逆轉凋亡抵抗、恢復耐藥細胞對ASK120067及同靶點藥物的敏感性（圖1）。該工作為ASK120067開展臨床研究奠定基礎，也為監測、延緩和治療EGFR抑制劑耐藥提供了新策略。
ASK120067于2018年國內啟動臨床研究，I期臨床研究顯示出良好的耐受性和顯著治療效果，疾病控制率和客觀緩解率高，并且對肺癌腦轉移患者療效顯著。鑒于其良好的療效和安全性，ASK120067于2019年5月獲得了國家藥品監督管理局藥品審評中心許可，完成II期臨床研究后可有條件批準上市。
上海藥物所張弢、瞿戎博士和暨南大學陳成斌博士為該研究論文的共同第一作者，上海藥物所謝華研究員、丁健院士和暨南大學丁克教授為共同通訊作者。ASK120067由江蘇奧賽康藥業有限公司生產。該項目獲得了“中科院戰略性先導科技專項”、國家“重大新藥創制科技重大專項”、“國家自然科學基金”等項目資助。
原文鏈接：https://molecularcancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-020-01202-9
圖1. Ack1旁路激活介導EGFR三代抑制劑耐藥的機制及克服耐藥有效策略
（供稿部門：丁健課題組）
信息來源：上海藥物所
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本文來源：藥學進展 作者：上海藥物所 免責聲明：該文章版權歸原作者所有，僅代表作者觀點，轉載目的在于傳遞更多信息，并不代表“醫藥行”認同其觀點和對其真實性負責。如涉及作品內容、版權和其他問題，請在30日內與我們聯系
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