中國藥科大學生命科學與技術學院教授、博士生導師、海洋藥學教研室主任、江蘇省合成多肽?藥物發現與評價研究工程中心主任。近5年以來，先后主持：國家自然科學基金、國家“863”高科技發展計劃、國家“十一五”、“十二五”“重大新藥創制”科技重大專項、江蘇省校企合作前瞻性研究等項目。近5年帶領課題組（包括南京大學、武漢大學、廣州藥學院、醫藥企業）獲得國家資助 3?800 余萬元，并帶領團隊成功申報多個1類新藥臨?床批件。因與企業合作抗腫瘤多肽研究的表現獲得內蒙古自治區“杰出創新引進人才”獎、“草原英才”，近5年先后獲得江蘇省“青藍工程”優秀骨干教師、優異中青年學術帶頭人、南京市領軍人才等獎勵和稱號，因為產學研合作?的表現被內蒙古自治區政府聘為科技特派員、被教育部“藍火工程”聘為泰州市科技特派員。

[摘要]疼痛普遍存在于人類與多種動物中，其機制較為復雜，并影響廣泛。目前的療法通常無法達到預期的療效和耐受性，因此疼痛的有效治療仍然是一個挑戰。對離子通道信號傳導的調節，已經展現出良好的鎮痛優勢。然而，人類基因組中存在的215個離子通道，其中僅85個離子通道與疼痛有明顯聯系，且僅少數可用于疼痛的治療。綜述目前在研的離子通道類藥物作用機制及最新研究進展。

疼痛（pain）普遍存在于人類和多種動物中，是由直接或潛在組織損傷造成的一種令人不愉快的痛苦感覺，常伴有情緒的波動以及心血管和呼吸方面的變化。而慢性疼痛（chronic pain）嚴重影響正常工作生活，加重患者經濟負擔，已成為一個主要的公共健康問題。傳統鎮痛藥物包括嗎啡（morphine）、芬太尼（fentanyl）等阿片類鎮痛藥（opioid analgesics）和水楊酸類、苯胺類等非甾體類抗炎藥（nonsteroidal antiin?ammatory drugs，NSAIDs）。雖然這些藥物已被證實可以有效治療疼痛，但因藥物耐受性（tolerance）、成癮性（addiction）、消化道出血（digestive tract hemorrhage）等多重不良反應而受到限制。因此，亟需開發出一種更為安全有效的新型鎮痛藥。近年來，研究者們在離子通道（ion channel）研究領域取得了突破性進展，研究表明抑制其相應的靶點具有明顯的鎮痛效果。本文聚焦于離子通道調控劑現狀以及在緩解疼痛方面的應用，討論目前離子通道類鎮痛藥物的作用機制及研究進展，希望能為科研工作者提供參考及思路。

1離子通道概述

離子通道是一種含有水孔隙的封閉內在膜蛋白，可通過調控細胞內外離子流調節細胞膜上的電壓電位。離子流動產生電信號，以鏈式反應形式使相鄰的電壓敏感型通道開放，從而產生一種可以傳導整個人神經細胞的自主傳輸電信號，傳輸速度約1m·ms-1。根據導致通道開放閉合的因素可將離子通道廣義地分為電壓門控離子通道（voltage-gated ion channel，VGIC）和配體門控離子通道（ligand-gated ion channel，LGIC）。基于不同的離子通道位置和功能的不同，進一步將離子通道分為不同的亞型。研究表明，離子通道改變是炎癥或神經病理損傷后外周敏化、中樞敏化及脫抑制作用的分子基礎，也是疼痛發生的重要分子機制。人類基因組中存在215個離子通道編碼基因，其中85個與疼痛緊密相關，但僅有少數可用于疼痛治療，已成功用于疼痛治療的離子通道則更少。

近年來，借助基因突變手段已證明了離子通道在疼痛發生中的作用。研究表明在突變個體中，電壓門控鈉離子通道Nav1.7功能片段的缺失可導致痛覺失敏，而功能片段的獲得會導致痛覺敏化。

2離子通道類鎮痛藥物及鎮痛機制概述

目前，大部分離子通道類鎮痛藥物是10年前發現，甚至有的已經有50年歷史。比如卡馬西平（carbamazepine，1）是20世紀50年代發現的第1代抗驚厥藥物（anticonvulsants），臨床用于三叉神經痛、癲癇和躁狂癥。這一時期的藥物往往先通過模擬臨床癥狀建立體內模型或者離體組織模型，從“表型”上探究藥物效果，然后進一步探究配體與靶點蛋白間明確的相互作用。

卡馬西平通過阻塞鈉離子通道抑制持續的節律性電位，阻斷信號在三叉神經核突觸上的信號傳導進而緩解疼痛反應。在高濃度下卡馬西平也能夠調節鈣離子通道（calcium channels）和γ-氨基丁酸（γ-aminobutyri cacid，GABA）受體，這一廣泛的離子通道抑制作用決定了其具有抗心律失常、抗抑郁、神經阻滯、鎮靜等廣泛的適應證。在這類局部麻醉藥物（local anesthetics）中，還有另一種更經典的藥物——利多卡因（lidocaine，2），臨床用于麻醉外周組織、緩解急性疼痛以及治療慢性疼痛。但是，由于這些局部麻醉藥的劑量相對較高，在阻斷電壓門控鈉離子通道的同時也會阻斷鉀離子通道（potassium channels）和鈣離子通道。正如其他擁有多重藥理作用的藥物一樣，這些非選擇性藥物的安全性和副作用也限制了它們的長期使用。

綜上所述，雖然非選擇性鈉離子通道阻滯劑已經在急性疼痛的治療中使用多年，但由于其除了可以抑制傷害性感受器中的鈉離子通道以外，還對心臟和中樞神經系統（central nervous system，CNS）產生作用，使得其在臨床上的應用受限。近年來，隨著研究人員深入研究以及膜片鉗技術的快速發展，離子通道類鎮痛藥物取得了突破性進展。

離子通道類鎮痛藥物靶點主要分為VGIC家族和LGIC超家族2大類。其中，VGIC包括電壓門控鈣離子通道（voltage-gated calcium channel，VGCC，Cav）、電壓門控鈉離子通道（voltage-gated sodium channel，VGSC，Nav）和電壓門控鉀離子通道（voltage-gatedpotassiumchannel，VGPC，Kv）等；LGIC包括瞬時電壓感受器（transient receptor potential，TRP）、N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D aspartic acid，NMDA）受體、嘌呤能受體P2X、酸敏感離子通道（acid-sensing ion channel，ASIC）、煙堿樣乙酰膽堿受體（nicotinic acetylcholine receptor，nAChR）和A型γ-氨基丁酸受體（type Aγ-aminobutyric acid receptor，GABAAR）等。圖1為上述幾類離子通道類鎮痛藥物作用機制簡圖。

3電壓門控離子通道類鎮痛藥物

3.1電壓門控鈣離子通道類鎮痛藥物

VGCC是去極化介導的鈣離子進入神經元細胞的主要通路，可調控神經遞質釋放、分泌、興奮-收縮偶聯與細胞內基因表達和物質代謝。VGCC是一種膜蛋白復合體，由α1、β、α2δ及γ4個亞基構成。其中，α1亞基有10種不同的類型，是構成VGCC水孔隙的主要亞單位。根據VGCC結構功能特點及對阻滯劑敏感程度的不同，將其分為L型、N型、P/Q型、R型和T型5種類型，其中L型、N型、P/Q型、R型為高壓激活（high-voltage-activated，HVA）鈣離子通道，T型為低壓激活（low-voltage-activated，LVA）鈣離子通道。目前研究者已經發現了編碼不同類型VGCC的10種編碼基因，如表1所示。

現有鈣離子通道鎮痛藥物的靶點以N型VGCC為主，其中加巴噴?。╣abapentin，3）早期用于癲癇的治療，目前也用于神經病理性疼痛的治療，2002年輝瑞公司的加巴噴丁獲美國FDA批準用于帶狀皰疹后神經痛（postherpetic neuralgia，PHN）的治療。加巴噴丁作為一種親脂性GABA，最初被認為是通過活化谷氨酸脫羧酶增加GABA水平治療癲癇。后來發現加巴噴丁的正確作用機制是與VGCC的亞基α2δ相互作用，而這些亞基主要位于新皮質、海馬、杏仁核和脊髓。在后續的藥物發現中，輝瑞公司通過改造加巴噴丁提高其藥代動力學特性得到普瑞巴林（pregabalin，Lyrica，4），并于2004年獲得美國FDA批準用于治療糖尿病性外周神經痛（diabetic peripheral neuralgia，DPN）以及PHN，如今，這一藥物已成為治療糖尿病、神經病變相關慢性疼痛的金標準。

齊考諾肽（ziconotide，ω-MVIIA，Prialt）是目

前唯一上市的N型VGCC選擇性鎮痛藥物，于2004年獲得美國FDA和歐盟批準用于鞘內注射治療其他藥物不能耐受或治療效果不佳的嚴重慢性疼痛。齊考諾肽是從致幻芋螺（Conus magus）的毒腺中分離得到的一種ω-芋螺毒素，是含有25個氨基酸殘基的小分子多肽，其中有6個半胱氨酸殘基兩兩成對形成3對二硫鍵。齊考諾肽作用于N型VGCC的α1β亞基水孔隙內部，可明顯阻斷鈣離子內流，抑制致痛遞質釋放。實驗表明，齊考諾肽對10%甲醛所致的Ⅱ相疼痛、完全弗氏佐劑誘發的慢性炎性疼痛和脊神經結扎所致的神經病理性疼痛均有明顯的抑制作用，鎮痛效果優于嗎啡，但對急性疼痛鎮痛效果較差。此外，齊考諾肽長期給藥不會出現耐受性問題，鞘內低劑量給藥可明顯減少全身毒性。臨床研究發現，齊考諾肽對于癌癥與獲得性免疫缺陷綜合征引起的嚴重疼痛、非惡性慢性疼痛和術后疼痛具有良好的鎮痛作用，且未發生鎮痛耐受，同時，對頑固性重度慢性神經性疼痛也顯示出一定的鎮痛效果，并且與阿片類藥物聯用可減少阿片類藥物使用劑量，改善了單一用藥產生的耐受性問題。但是，在高劑量下齊考諾肽會導致嗜睡、行為失控、視力模糊、低血壓和記憶障礙等不良反應，這可能由于N型VGCC在腦中也有廣泛分布，因此會導致中樞神經系統嚴重的不良反應，再者，鞘內給藥手術也會增加患者感染的風險。

來考諾肽（leconotide，CVID，AM336）是在齊考諾肽基礎上開發的一種選擇性阻斷N型VGCC的類似物，可靜脈注射，不良反應相對齊考諾肽較低，主要用于治療癌癥引起的慢性疼痛。

T型VGCC存在于心肌細胞、平滑肌細胞以及中樞神經系統的多種神經細胞中，可調控鈣離子流調節細胞閾電位，進而導致細胞去極化及其他鈣離子、鈉離子、鉀離子通道的激活，阻滯其可緩解神經性疼痛、炎癥性疼痛和內臟疼痛。Z944（結構未報道）是一種新型口服選擇性T型VGCC阻滯劑，對于T型VGCC的選擇性是非T型VGCC的150倍，在Ⅰ期臨床試驗研究中均表現出了良好的安全性和耐受性，目前正處于Ⅱ期臨床試驗研究。zonisamide（5）是NeuroMed公司研發的T型VGCC阻滯劑，早期用于抗癲癇，后用于慢性神經痛。Moore等通過數據庫調研進行療效評估，發現缺乏足夠的證據表明zonisamide可緩解各種神經病理性疼痛。目前部分在研和已上市電壓門控鈣離子通道類鎮痛藥物見表2。

3.2電壓門控鈉離子通道類鎮痛藥物

VGSC是一類跨膜糖蛋白復合體，由一個α亞基和數個β亞基構成，廣泛存在于可興奮細胞（如神經元、骨骼肌細胞）的細胞膜上。在哺乳動物中，根據α亞基的不同已鑒定出Nav1.1~1.99種鈉離子通道亞型。其中，Nav1.1、Nav1.2、Nav1.3、Nav1.7為河豚毒素敏感型（tetrodotoxin sensitive，TTX-S），Nav1.5、Nav1.8、Nav1.9為河豚毒素不敏感型（tetrodotoxin resistant，TTX-R），與疼痛相關的亞型主要是Nav1.3、Nav1.7、Nav1.8、Nav1.9。Nav1.3在成年個體外圍神經系統（peripheral nervous system，PNS）中表達量極少，僅少量存在于交感神經元，具體作用機制不明；Nav1.7主要存在于背根神經節（dorsal root ganglion，DRG）神經元、交感神經元、施萬細胞、神經內分泌細胞以及嗅上皮細胞中；Nav1.8主要存在于三叉神經節神經元和DRG神經元上；Nav1.9主要分布于感受傷害的DRG神經元、三叉神經節和腸肌層神經元中；研究表明，Nav1.7、Nav1.8、Nav1.9參與了炎癥疼痛和神經疼痛過程，具體作用機制還在進一步研究。

利多卡因（lidocaine）是一種鈉離子通道阻斷劑，在局部神經病理性疼痛治療方面作用稍差，神經受損后Nav1.7和Nav1.8的異常敏感被認為是疼痛產生的最重要因素，阻斷Nav1.7和Nav1.8可減少痛覺神經纖維異位放電，提高外周異位放電閾值改善疼痛。研究發現5%利多卡因藥膏對外周神經源性疼痛和DPN有良好的療效。

PF-05089771（6）為芳基磺酰胺類化合物，是一種正在進行臨床試驗并用于慢性疼痛的選擇性鈉離子通道阻滯劑，對Nav1.7的選擇性是Nav1.5和Nav1.8的1000多倍，并在臨床Ⅰ期試驗中表現出良好的耐受性。同時，從目前的研究現狀來看，磺酰胺類（特別是芳基磺酸鹽）幾乎是開發Nav1.7抑制劑的主要化合物之一，這表明這類化合物可能比其他類具有更好的選擇性優勢。此外，在臨床開發中也存在其他類型化合物，比如Convergence公司研發的吡咯烷基類化合物CNV-1014802（7），用于治療三叉神經痛，目前正在進行Ⅲ期臨床試驗。新型α-氨基酰胺類Na+通道阻滯劑ralfnamide（NW-1029，8）在Ⅱ期臨床試驗中對多種疼痛模型及混合神經痛具有良好的治療效果，但在Ⅲ期臨床試驗中對改善神經性下腰痛未表現出良好的治療效果。

除了小分子抑制劑外，一些對鈉離子通道有選擇性的天然毒素也用作疼痛的治療，從狼蛛毒液中提取的protoxinⅡ和從芋螺的毒液中提取的μ-Conotoxin-KⅢA分別對Nav1.7和Nav1.4有一定的特異性，用于治療慢性神經痛等。從少棘蜈蚣毒液中分離純化出的小分子多肽μ-SLPTX-Ssm6a，作為一種Nav1.7阻滯劑在甲醛致痛模型、醋酸扭體模型等多種經典鎮痛模型和電生理實驗中均表現出良好的鎮痛效果。另外，從河豚毒液中提取的河豚毒素（tetrodotoxin，TTX）可用于治療與癌癥相關的嚴重性疼痛。

3.3電壓門控鉀離子通道類鎮痛藥

根據鉀離子通道作用機制的不同可將鉀離子通道分為Kv、Ca2+激活型鉀離子通道家族（KCa）、內向整流型鉀離子通道家族（Kir）、雙P區（tandem pore domain）型家族4種類型。其中，Kv7.x屬于延遲整流型鉀離子通道，含6個跨膜結構域和1個空區，主要分布于交感神經節、DRG神經元及部分中樞神經系統以及與癲癇發作有關的腦區。研究表明，瑞替加賓（retigabin，9）作為一種Kv7.2~7.5開放劑，可有效治療神經結扎模型所產生的神經病理性疼痛、甲醛所導致的炎癥疼痛，減緩辣椒素引起的內臟疼痛。然而，Ⅱ期概念驗證試驗（proof-of-concept，PoC）中發現瑞替加賓在PHN治療中與安慰劑無明顯差異。令人欣慰的是瑞替加賓的結構類似物氟吡?。?upirtine，10）在臨床試驗研究中表現出較好鎮痛活性。

4配體門控離子通道類鎮痛藥物

TRP是一類存在于細胞膜上的非選擇型陽離子通道家族，包含28個成員，根據其氨基酸同源序列的不同可分為瞬時感受器電位香草酸受體（transient receptor potential vanilloid，TRPV，即辣椒素受體）、瞬時受體電位陽離子通道蛋白（transient receptor potential cation channel，TRPC）、瞬時受體電位通道（transient receptor potential melastatin，TRPM）、瞬時受體電位多囊蛋白（transient receptor potential polycystic，TRPP）、瞬時受體電勢陽離子通道粘脂蛋白（transient receptor potential cation channel，mucolipin subfamily，TRPML）、瞬時受體電位通道錨蛋白（transient receptor potential ankyrin，TRPA）6個不同的亞族，其中與疼痛相關的亞基為TRPV1、TRPV3、TRPV4、TRPM3、TRPM8、TRPA1。

TRPV1可溫度被大于42℃的毒熱、刺激性分子（如辣椒素）、內源性脂類分子等激活，一些TRPV1阻滯劑已用于臨床疼痛的治療，比如AMG517（11），SB-705498（12）。然而，許多臨床研究報告顯示TRPV1阻滯劑對核心體溫有不良影響，這阻礙了針對該通道藥物的進一步開發。

TRPV3可被天然產物樟腦、2-氨基乙酯二苯基硼酸（2-aminoethoxydipheny l borate，2-APB）和大于32℃的溫度激活，例如從水蛭中分離的喹唑啉（quinazolin-4-one）和Glenmark公司的GRC15300（結構未報道），這2種TRPV3阻滯劑均具有較好鎮痛活性。其中，Glenmark公司已于2011年完成了GRC15300的Ⅰ期臨床研究，并于2012年轉讓給賽諾菲-安萬特公司（Sanof-Aventis）開展該藥物在治療神經病理性疼痛方面的Ⅱ期臨床試驗，但后者已于2014年宣布該藥物在Ⅱ期PoC研究中失敗。

TRPV4可被一些小分子化合物（大麻素等）和27~34℃的溫度刺激而活化，近年來，已經發現了一些TRPV4選擇性阻滯劑，如RN-1734（Renovis，13）、HC-067047（Hydra，14）。目前，只有一種未公布結構的GSK2798745進入Ⅰ期臨床，或將用于肺水腫引起的炎癥疼痛。

TRPM8在體外可被10~23℃的溫度或冷卻劑（icilin或薄荷醇）活化。輝瑞公司已經公布了一種TRPM8的拮抗劑PF-05105679（15），該拮抗劑被證明在人類冷痛實驗模型（冷加壓試驗）中有良好的鎮痛效果，并對人體核心溫度無不良影響。

TRPA1可被外源性親電體桂皮醛（cinnamaldehyde）、異硫氰酸烯丙酯（allyl isothiocyanate）和內源性配體羥壬烯醛（4-hydroxynonenal，4-HNE）等不同的配體激活，重組TRPA1可被低于17℃的溫度活化，TRPA1通道基因突變與人類家族性發作性疼痛有直接的聯系。目前，發展最快的是Glenmark公司的TRPA1拮抗劑GRC17536（結構未報道），Ⅱa期臨床試驗表明對糖尿病性神經病變具有明顯的治療作用。Hydra/Cubist公司研發的TRPA1拮抗劑CB-625也已完成了口腔疼痛和炎癥疼痛的Ⅰ期臨床試驗，但具體數據還未公布。

N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受體是一種離子型谷氨酸受體，廣泛表達于DRG神經元，其可允許鈉離子、鉀離子、鈣離子通過，在病理性疼痛和痛覺過敏中起到重要作用。NMDAR具有多個結合位點，是調節慢性疼痛及與之相關神經毒性作用的關鍵靶點。Traxoprodil（16）是一種NMDAR亞型GluN2B受體拮抗劑，已用于改善中樞神經失調，進入卒中和神經性疼痛治療的臨床研究階段。氯胺酮（ketamine，17）是美國FDA批準的NMDAR拮抗劑，可與NMDAR相互作用阻滯興奮性神經遞質傳遞發揮麻醉作用，拮抗興奮性氨基酸與NMDAR結合從而抑制興奮性突觸后電位的產生和傷害性刺激的傳入而發揮鎮痛作用。N2O（又稱笑氣）作為一種鎮痛、抗焦慮的吸入性麻醉藥物，臨床應用已經有150多年的歷史，上世紀90年代，N2O首次被發現是作為一種NMDAR離子通道拮抗劑。

嘌呤受體P2X是存在于神經元、免疫細胞、腫瘤細胞上的ATP配體門控陽離子通道。近年來，P2X3、P2X2/3、P2X4和P2X7受體已作為一個潛在靶點用于治療慢性疼痛和關節炎。CE-224535（18）和AZD9056（19）是2種P2X7阻滯劑，已經分別由輝瑞和阿斯利康公司推向治療類風濕關節炎的臨床研究，遺憾的是均沒有明顯效果，目前關于針對疼痛治療方面正進行深入研究。

ASIC屬于上皮細胞鈉離子通道/退化蛋白（epithelial sodium channel/degenerin，ENaC/DEG）超家族中的一員，其功能片段由ASIC1、ASIC2、ASIC33個編碼基因編碼，分為ASIC1a、ASIC1b、ASIC2a、ASIC2b、ASIC35個亞基，這些亞基以不同的組合方式結合形成pH敏感性、離子選擇性等不同的功能性異聚體通道。不同的亞型在PNS和CNS中的分布具有一定的特異性，ASIC1b和ASIC3主要分布于感覺神經元，ASIC1a、ASIC1b和ASIC2b廣泛分布于PNS和CNS。ASIC可調節神經病理疼痛和炎癥性疼痛傳導，酸性物質或低pH環境都會激活ASIC，誘導炎癥介質的反應，進而引發疼痛。從海葵中分離得到的毒素APETx2作為一種ASIC抑制劑，能夠與ASIC3特異性結合從而發揮鎮痛活性；另外從黑曼巴蛇毒中分離得到的多肽mambalgin-1也可以抑制PNS和CNS的ASIC，進而發揮鎮痛作用，目前尚未見該類藥物的進一步研究報道。

nAChR屬于Cys-loop超家族，是由5個亞基組成的跨膜五聚體的配基門控陽離子通道，具有多種亞型。在人類中含有α1~α7、α9、α10、β1~β4、δ、ε、γ不同的亞基，分別由16種基因編碼，其中α1、β1、δ、ε、γ亞基組成神經肌肉接頭處的nAChR亞型，其余的α和β亞基以多種組合形式組成眾多不同的受體亞型表達于神經元上。α-芋螺毒素（alpha-conotoxin，α-CTx）是最早發現的一類芋螺毒素，一般由12~30個氨基酸殘基組成，富含二硫鍵，能特異性作用于神經型或肌肉型nAChR發揮鎮痛活性。近年來，研究者陸續發現了可作用于nAChR的新超家族或新家族芋螺毒素（α*-CTx），α*-CTx能特異地作用于多種乙酰膽堿受體亞型，可作為新藥開發的先導物深入研究。

GABAR是CNS最主要的抑制性神經傳導復合體，其中GABAAR在中央杏仁核（CeA）中有很高的表達，介導前腦大多數快速突觸抑制。抑制性神經遞質GABA的作用與興奮性遞質谷氨酸相反，GABAAR激動和GABA水平升高有利于鎮痛，在已有麻醉藥中苯巴比妥（phenobarbital，20）可提高神經系統GABA水平。GABAR的另一種亞型GABABR與長時程反射抑制作用密切相關，研究發現Vc1.1可通過激動GABABR來發揮鎮痛活性。

5結語

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疼痛是全球面臨的重大公共健康問題，給患者的生活、工作、經濟帶來沉重的負擔。早期的鎮痛藥物研發多以阿片受體為研究靶點，雖然針對這一靶點的鎮痛藥物具有很強的鎮痛作用，但其存在毒性大和易成癮的問題，不能滿足臨床對鎮痛藥物安全性、有效性和耐受性的需求。規避阿片類鎮痛藥物的毒性和成癮性，積極探索治療疼痛的新靶點、探明鎮痛藥物作用機制一直是研究人員追尋的目標。

離子通道類鎮痛藥物因具有良好選擇性、耐受性和有效性以及不易成癮等特性被廣泛研究。其中，加巴噴丁、齊考諾肽等一些藥物已經先后成功上市，還有一部分藥物因在臨床試驗中有效性低而未能成功上市。造成這種現象的原因可能是：1）藥物靶點分布在動物和人體間存在一定差異，有些疼痛的發生機制還不明確，藥物發揮鎮痛作用的機制有待完善；2）藥物對靶點的選擇特異性不高，易產生不良反應等。相信通過提高離子通道克隆與篩選能力，完善靶點選擇性分子理論基礎和鎮痛機制，探索特異性離子通道與疾病間的內在機制聯系，進而明確鎮痛機制，尋找最佳作用靶點，不斷優化，在未來會有更多的離子通道類藥物走向臨床，造福廣大患者。

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