一个添下面p一个添上面p,晚上和妽妽做爰,美丽女邻居3韩国电影

繼 PD-1/PD-L1之后，溶瘤病毒作為一種新型的腫瘤免疫治療藥物正漸露頭角。隨著溶瘤病毒可以增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑響應(yīng)被逐步證實(shí)，溶瘤病毒與免疫療法的“強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合”成為了腫瘤免疫治療研究的新熱點(diǎn)，也吸引力一批藥企巨頭前來(lái)布局。

近日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）發(fā)布關(guān)于公開(kāi)征求《溶瘤病毒類藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》意見(jiàn)的通知。

值得注意的是，這是我國(guó)首次針對(duì)溶瘤病毒類藥物發(fā)布臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)指導(dǎo)原則。此前不僅國(guó)內(nèi)尚無(wú)相關(guān)指導(dǎo)原則，即便是ICH、EMA和 FDA這些國(guó)際先進(jìn)的藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)也尚未發(fā)布過(guò)相關(guān)內(nèi)容。

近年來(lái)，腫瘤免疫治療的發(fā)展，讓溶瘤病毒類藥物在惡性腫瘤等多種疾病中的治療潛力得到越來(lái)越多的關(guān)注。 2011年，德國(guó)科學(xué)家 Jean Rommelaere第一次將溶瘤病毒療法稱作腫瘤免疫治療，而溶瘤病毒最“突出”的能力是可以將“冷腫瘤”變?yōu)椤盁崮[瘤”，增強(qiáng)腫瘤微環(huán)境的免疫原性，引發(fā)廣泛地腫瘤免疫反應(yīng)。

這種新的腫瘤免疫療法，因其對(duì)腫瘤細(xì)胞殺傷效率高、靶向性好、安全性高、副作用小和成本低廉逐漸被大眾接受，并成為腫瘤免疫治療的重要分支。溶瘤病毒療法也被稱為未來(lái)最具潛力和應(yīng)用前景的惡性腫瘤治療手段之一。

01 全球加速溶瘤病毒領(lǐng)域布局

根據(jù)Evaluate Pharma數(shù)據(jù)庫(kù)，2019年溶瘤病毒產(chǎn)品全球銷售額為0.68億美元。目前，全球已經(jīng)上市的溶瘤病毒產(chǎn)品包括美國(guó)安進(jìn)公司的T-Vec和上海三維生物技術(shù)有限公司的安柯瑞。

事實(shí)上，早在2005年，我國(guó)就批準(zhǔn)了世界上第一個(gè)溶瘤病毒（重組人5型腺病毒注射液，安柯瑞）上市。提起安柯瑞，就不能不提安柯瑞的發(fā)明者——腫瘤溶瘤免疫治療領(lǐng)域的主要?jiǎng)?chuàng)始人、擁有康柏西普與達(dá)伯舒?兩項(xiàng)國(guó)家I類新藥發(fā)明的俞德超。作為其發(fā)明的第一個(gè)國(guó)家I類新藥，安柯瑞主要針對(duì)以鼻咽癌為主的頭頸部腫瘤，同時(shí)擁有眾多行業(yè)領(lǐng)先優(yōu)勢(shì)，多年來(lái)已成功拯救了成千上萬(wàn)腫瘤患者，其中包括不少惡性腫瘤晚期病人。

而在安柯瑞上市的十年之后，才出現(xiàn)另一款溶瘤病毒產(chǎn)品——安進(jìn)公司的T-Vec。

2015 年，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)了安進(jìn)公司的單純皰疹病毒注射液 talimogene laherparepvec（Imlygic，俗稱 T-Vec），作為首次手術(shù)后復(fù)發(fā)的黑色素瘤患者不可切除病灶的局部治療方案。 T-Vec是第一且唯一獲得FDA 批準(zhǔn)的溶瘤病毒療法，此后T-Vec又分別在歐洲和加拿大獲批上市。

T-Vec的獲批上市讓溶瘤病毒領(lǐng)域“熱度”不斷攀升，近年來(lái)全球醫(yī)藥巨頭斥巨資布局這一領(lǐng)域的腳步從未停止。

在T-Vec上市后，BMS緊隨其后于 2016 年與 PsiOxus 合作，共同開(kāi)發(fā)一種溶瘤腺病毒； 2017 年，艾伯維獲得 Turnstone 公司三項(xiàng)下一代溶瘤病毒免疫療法的獨(dú)家開(kāi)發(fā)權(quán)； 2018 年，默沙東以 3.94 億美元的價(jià)格收購(gòu)了擁有專利溶瘤病毒的澳大利亞生物技術(shù)公司 Viralytics； 2018 年 5 月，強(qiáng)生旗下公司楊森收購(gòu)美國(guó)生物醫(yī)藥公司 BeneVir Biopharm，交易包含BeneVir專有的 T-Stealth 溶瘤病毒平臺(tái)； 2018 年 9 月，勃林格殷格翰斥資 2.45 億美元收購(gòu)?qiáng)W地利溶瘤病毒公司 ViraTherapeutics，包括ViraT公司溶瘤病毒治療平臺(tái)開(kāi)發(fā)的主要候選物VSV-GP； 2019年5月，阿斯利康與Transgene，共同開(kāi)發(fā)五種新型的武裝溶瘤痘苗病毒(vaccinia viruses)。

不難看出，在圍繞市場(chǎng)前景廣闊卻缺乏有效治療手段的治療領(lǐng)域來(lái)完善創(chuàng)新管線的前瞻性布局中，全球大型制藥公司主要通過(guò)license-in 或并購(gòu)的方式來(lái)獲得溶瘤病毒研發(fā)管線。隨著更多MNC的入局，未來(lái)將迎來(lái)更有效的溶瘤病毒上市以及適應(yīng)癥的拓展。投資者也認(rèn)為，溶瘤病毒的市場(chǎng)規(guī)模有望迎來(lái)爆發(fā)式增長(zhǎng)。

不僅是全球醫(yī)藥巨頭，國(guó)內(nèi)眾多制藥企業(yè)紛紛進(jìn)入這一領(lǐng)域。近年來(lái)，濱會(huì)生物、康弘生物、養(yǎng)生堂、阿諾生物等公司的十余項(xiàng)溶瘤病毒產(chǎn)品在國(guó)內(nèi)進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)階段。進(jìn)入2020年，國(guó)內(nèi)多家藥企也加速了對(duì)溶瘤病毒領(lǐng)域的布局。

5月11日，天士力發(fā)布公告表示，控股子公司天士力生物與日本寶生物簽署《C-REV許可協(xié)議》，天士力生物引進(jìn)一款治療胰腺癌及黑色素瘤的溶瘤病毒產(chǎn)品。

7月14日，遠(yuǎn)大醫(yī)藥發(fā)布公告稱，擬以3000萬(wàn)元獲得上海行深生物科技有限公司約9.7%的股權(quán)及一個(gè)董事席位，從而獲得后者開(kāi)發(fā)的治療結(jié)直腸癌的全球創(chuàng)新水泡性口炎溶瘤病毒產(chǎn)品（VSV-GPM）的全球獨(dú)家開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化權(quán)益。

8月7日，上海醫(yī)藥發(fā)布公告，其與深圳市亦諾微醫(yī)藥科技有限公司簽訂《授權(quán)許可協(xié)議》，將出資不超過(guò)人民幣11.5億元引進(jìn)全球創(chuàng)新溶瘤病毒產(chǎn)品T3011（瘤內(nèi)注射）。該項(xiàng)目的國(guó)內(nèi)IND申請(qǐng)已于2019年8月獲批，正在上海復(fù)旦大學(xué)腫瘤醫(yī)院等機(jī)構(gòu)開(kāi)展針對(duì)實(shí)體瘤適應(yīng)癥I期臨床試驗(yàn)，目前已入組患者。項(xiàng)目的美國(guó)IND申請(qǐng)也已于2020年5月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)。

在腫瘤發(fā)病率和患病率逐年上升、市場(chǎng)快速增長(zhǎng)的背景下，國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)在溶瘤病毒這一領(lǐng)域的研發(fā)實(shí)力同樣不可小覷。越來(lái)越多的國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)通過(guò)自主研發(fā)或引進(jìn)國(guó)外技術(shù)產(chǎn)品等方式來(lái)致力于這一極具市場(chǎng)潛力的領(lǐng)域，并取得了較大的進(jìn)展。

02 溶瘤病毒+ICB強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合

隨著PD-1/PD-L1抗體等免疫檢查點(diǎn)抑制劑的大獲成功，溶瘤病毒創(chuàng)造“熱腫瘤”的能力，為進(jìn)一步加強(qiáng)免疫調(diào)節(jié)檢查點(diǎn)抑制劑的反應(yīng)率提供了新的可能。多項(xiàng)臨床前試驗(yàn)數(shù)據(jù)也證明了溶瘤病毒與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)用的巨大潛力。

國(guó)際著名期刊《Cell》曾在2017 年發(fā)表了 PD-1 抗體Keytruda與溶瘤病毒 T-Vec聯(lián)合治療黑色素瘤患者的一項(xiàng)重磅臨床數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)顯示該聯(lián)合治療使得這類患者的應(yīng)答率提升至 62%，并且比單獨(dú)使用 Keytruda 或 T-VEC 治療的預(yù)期緩解率有顯著提升。

目前，在全球已知的關(guān)于溶瘤病毒的臨床試驗(yàn)中，聯(lián)合療法占臨床試驗(yàn)數(shù)量超過(guò)50%。眾多國(guó)內(nèi)外藥企都競(jìng)相探索溶瘤病毒腫瘤免疫組合療法的應(yīng)用潛能。

檢查點(diǎn)抑制劑通過(guò)禁用癌細(xì)胞的免疫逃逸機(jī)制起作用，但PD-1/L1抑制劑對(duì)“冷腫瘤”無(wú)計(jì)可施，Tecentriq治療膀胱癌3期臨床失敗，Bavencio治療胃癌3期臨床失敗，Opdivo治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤3期臨床失敗……針對(duì)大多數(shù)的癌種，單藥使用PD-1/L1抑制劑的客觀緩解率ORR只有大概20%-40%。

而溶瘤病毒的聯(lián)合療法的出現(xiàn)，對(duì)檢查點(diǎn)抑制劑來(lái)說(shuō)，無(wú)疑是雪中送炭，或?qū)⒊蔀橥黄破款i的制勝法寶。以O(shè)ncolytics Biotech公司的專有的溶瘤病毒產(chǎn)品Pelareorep為例，Pelareorep是一種靜脈注射的呼腸孤病毒，據(jù)Oncolytics披露，Pelareorep目前已分別協(xié)同四大免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物（Bavencio、Keytruda、Opdivo 和 Tecentriq）進(jìn)行了聯(lián)合療法的相關(guān)測(cè)試。

除了聯(lián)合四大PD-1/L1展開(kāi)的臨床試驗(yàn)，業(yè)界普遍看好這類聯(lián)合治療在未來(lái)有望應(yīng)用到更多的癌癥類型。

近年來(lái)，國(guó)內(nèi)藥企探索有關(guān)溶瘤病毒與腫瘤免疫組合療法應(yīng)用的腳步也在加速。

2019年4月23日，上海醫(yī)藥發(fā)布公告稱，安柯瑞收到上海市藥品監(jiān)督管理局頒發(fā)的《藥品GMP證書(shū)》。公告稱，安柯瑞已獲批與上海八家三甲醫(yī)院共同合作開(kāi)展的安柯瑞上市后臨床再評(píng)價(jià)研究工作，拓展新適應(yīng)癥；與天津醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院聯(lián)合開(kāi)展的安柯瑞聯(lián)合 PD-1 抗體治療晚期實(shí)體瘤的臨床研究也已獲得倫理批件。隨著國(guó)內(nèi)腫瘤免疫檢查點(diǎn)抑制劑的陸續(xù)批準(zhǔn)上市，安柯瑞有望成為PD-1及PD-L1聯(lián)合用藥的重要選擇之一。

此外，國(guó)內(nèi)也順利迎來(lái)了首家獲批臨床的PD1+溶瘤病毒聯(lián)合療法。今年4月15日，濱會(huì)生物科技的重組人GM-CSF溶瘤II型單純皰疹病毒（OH2）注射液（Vero細(xì)胞）獲得臨床默示許可，聯(lián)合翰中生物PD-1（HX008 注射液）用于不可手術(shù)切除，標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的晚期實(shí)體瘤（如乳腺癌、黑色素瘤、頭頸癌、軟組織肉瘤、肝癌或肝轉(zhuǎn)移瘤等）的治療，為國(guó)內(nèi)首家獲批臨床。據(jù)了解，濱會(huì)生物科技的OH2注射液?jiǎn)嗡幰呀?jīng)進(jìn)入II期臨床階段，2020年以來(lái)，OH2注射液又先后獲批多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，用于聯(lián)合PD-L1或PD-1治療實(shí)體瘤。濱會(huì)生物表示將率先在國(guó)內(nèi)啟動(dòng)OH2注射液與Keytruda、HX008和LP002（厚德奧科，PD-L1）聯(lián)合用藥的3項(xiàng)I期臨床試驗(yàn)。

隨著越來(lái)越多的研究與臨床數(shù)據(jù)顯示，溶瘤病毒可以增強(qiáng)腫瘤對(duì)PD-1/PD-L1抗體等免疫檢查點(diǎn)抑制劑的響應(yīng)，溶瘤病毒與免疫療法的“強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合”或?qū)楦嗄[瘤患者帶來(lái)治愈的希望。

本文來(lái)源：E藥經(jīng)理人作者：李芳晨
免責(zé)聲明：該文章版權(quán)歸原作者所有，僅代表作者觀點(diǎn)，轉(zhuǎn)載目的在于傳遞更多信息，并不代表“醫(yī)藥行”認(rèn)同其觀點(diǎn)和對(duì)其真實(shí)性負(fù)責(zé)。如涉及作品內(nèi)容、版權(quán)和其他問(wèn)題，請(qǐng)?jiān)?0日內(nèi)與我們聯(lián)系