在國家自然科學基金項目（批準號：81972105、81672159）等資助下，東南大學附屬中大醫院陸軍研究團隊在骨關節炎的發病機制及遞藥載體研究方面取得進展，研究成果以“精準靶向軟骨細胞中miR-141/200c基因簇可抑制骨關節炎的進展（Precise targeting of miR-141/200c cluster in chondrocytes attenuates osteoarthritis development）”為題，于2020年10月27日在線發表于《風濕病年鑒》（Annals of the Rheumatic Diseases）。論文鏈接：http://ard.bmj.com/cgi/content/full/annrheumdis-2020-218469。

骨關節炎是一種主要累及負重關節（髖、膝關節等）的慢性退行性疾病，以軟骨破壞、滑膜炎癥、骨贅形成及軟骨下骨重塑為主要病理特征，以疼痛、關節畸形及功能障礙為主要臨床表現，嚴重影響患者的生活質量。隨著我國人口結構的老齡化及生活模式的轉變，骨關節炎的發病率不斷上升，目前我國約有骨關節炎患者1.8億，給國家醫療衛生服務體系帶來巨大挑戰。由于骨關節炎的發病機制尚未完全明確，臨床目前仍以緩解疼痛、改善功能等對癥治療為主，缺乏逆轉疾病的有效手段。

研究團隊首先采用芯片篩選的方法，證實了miR-141/200c基因簇在骨關節炎患者軟骨細胞及軟骨組織中的表達顯著異常，且與軟骨退行性病變的嚴重程度密切相關。繼而通過小鼠實驗發現，該基因簇在軟骨發育中也起著重要作用，沉默該基因簇能夠顯著抑制骨關節炎的進展。

缺乏有效的遞送載體是目前miRNA難以進入骨關節炎臨床前期研究的主要原因。人類關節軟骨由軟骨細胞和細胞外基質組成，軟骨基質的主要成分為膠原纖維和蛋白聚糖，膠原纖維相互交錯排列成3D網狀結構，其孔隙大小約為60 nm，構成主要的物理屏障，而彌散分布于膠原纖維網絡中的蛋白聚糖帶有大量固定的負電荷，通過吸附游離的陽離子維持較高的滲透壓以鎖住水分保持彈性。因此，理想的載藥體系需在體積上足夠小，才能穿透軟骨基質的物理屏障；同時，需要攜帶一定量的正電荷，才能利于穿透軟骨基質的電荷屏障。針對關節軟骨這一特性，研究團隊構建了tgg2-PEG-PAMAM-cy5.5納米載體來遞送miR-141/200c，該納米載體直徑小且帶有一定量的正電荷，能在關節腔內停留較長時間，可快速穿過軟骨基質到達軟骨細胞；并且通過在該納米載體上搭載一段43nt大小的適配體，能夠與軟骨細胞表面成纖維細胞生長因子1型受體（FGFR1）靶向結合，加速miR-141/200c進入軟骨細胞。

該研究發現miR-141/200c基因簇在人類的骨關節炎的發生、發展中起著重要作用，為研究骨關節炎的發病機制提供了新線索；同時新構建的tgg2-PEG-PAMAM-cy5.5納米載體，有望成為關節腔給藥的靶向遞送系統，為骨關節炎的治療提供了新策略。

圖1 納米載體的構建及關節腔給藥模式

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