默沙東，成為第一個宣布終止新冠疫苗研發(fā)項目的跨國藥企。

2021年1月25日，在兩款新冠疫苗研發(fā)進行了8個月后，I期臨床試驗的結果不盡如人意，讓默沙東宣布終止試驗。

這是一家藥企最不愿看到的局面：終止試驗背后，是數(shù)以千萬計美元的投入、多位科學家的努力以及這家跨國藥企在新冠藥物競賽中戰(zhàn)略版圖的重大損失。

但如果不知道去年11月23日，默沙東對一對華人科學家夫婦研發(fā)的新冠重癥新藥的一次收購，那么，默沙東退出新冠疫苗項目，不過是后入局者的雪上加霜。

如今，那場低調(diào)的收購，卻成為默沙東“不幸中的萬幸”。

迄今為止，新冠重癥治療領域最好的藥物

2020年6月底的一天，是華人科學家劉陽和鄭盼夫婦，成立小型生物技術公司昂科免疫二十年來最高興的一天。

說話語氣一向冷靜理性的鄭盼，難掩興奮。“沒想到結果會這么好”。

昂科免疫的一線新藥CD24Fc，被FDA特批進入III期臨床2個多月后，在這一天看到了未解盲的早期實驗結果：兩個華盛頓醫(yī)院的新冠重癥病人參與實驗，14天實驗期滿后，70個病人中（包括安慰劑的CD24Fc實驗病人的綜合），只有3個病人死亡，將這兩個醫(yī)院14天平均20%的新冠重癥病人死亡率，降低到了4%。

從只有一半人用藥的總體結果看，CD24Fc有望遠超已公認有療效的瑞德西韋。在4個月后，美國總統(tǒng)特朗普感染新冠的首選依舊是他稱之為“上天的奇跡”的瑞德西韋。

這個本該在醫(yī)療界引發(fā)巨大震動的消息，并沒有在第一時間發(fā)酵：新冠疫情爆發(fā)以來，公眾更關心疫苗的進展。而太多治療新冠重癥“神藥”的信息反復給人希望又讓人失望，消磨掉了人們的注意力。

看到臨床實驗結果的鄭盼和劉陽，他們的興奮持續(xù)了很久——這是他們20年來研究結果的回報。這是屬于科學家的興奮，沒有什么比“實驗結果證實科學假說”更讓科學家激動的事情。

△劉陽和鄭盼

三個月后，當解盲后數(shù)據(jù)證明科學假說后，一個更大的挑戰(zhàn)在在等著他們。

9月下旬，美國政府負責新冠疫苗研發(fā)和生產(chǎn)的“神速行動”（Operation Warp Speed）的首領，也是制藥巨頭葛蘭素史克的前全球研發(fā)總裁蒙舍夫·斯勞伊，在看到CD24Fc的臨床試驗解盲數(shù)據(jù)后，立刻和“神速行動”從FDA借調(diào)的同事——世界公認“新藥女王”（拜登新任命的美國FDA代理主任）珍妮特·武德科克（Janet Woodcock）——一起來到只有10個雇員的昂科免疫公司。

來客在答應出錢的同時，也拋出一個難題：“吉利德幾千人都累得快趴下了。就憑你們十個人？” “女王”友善地問。

接著是政府的3.56億美元的項目資助意向，也是斯勞伊電話本上的跨國藥企首腦們對劉陽和昂科的輪番轟炸。

在新冠疫苗的開發(fā)上，世界級藥企默沙東被長期以來的競爭對手輝瑞甩在了后面；在新冠重癥治療藥物的比拼中，默沙東也不敵擁有瑞德西韋的吉利德，這個老牌藥企，急需收購一種藥物，來確保自己不至于在新冠疫情中敗北。

而只有10人團隊的昂科免疫像其它的小型藥企一樣，無法承擔藥物開發(fā)的全部費用。劉陽和鄭盼的下一個任務是“能把CD24Fc送到全世界需要它的人們身上”，而擁有全球藥品銷售渠道的默沙東，正是CD24Fc下一步旅程的理想載體。

雙方各有所需，談判極其迅速，談判桌上的所有人都沒有糾纏細節(jié)，僅三個月的時間，2020年11月23日，一筆4.25億美元現(xiàn)金首付的收購交易已完成。CD24Fc更名為MK7110，美國政府將花3億多美元下單購買十萬劑藥品。

成立20余年“昂科免疫”更名OncoC4。“C4是炸藥，希望OncoC4對所在領域有顛覆性的影響”。劉陽對八點健聞說。

CD24Fc，一個可以征服自然的分子

在彭博社的報道中，“CD24Fc”的名字像電影《星球大戰(zhàn)》中出現(xiàn)的名字。

這款新藥與一個名叫“CD24”的蛋白分子有關。研究一個分子在人體中的作用，是制藥業(yè)的基礎。很可能一個分子，就具有上億美元的價值。

CD24，是免疫科學家劉陽過去三十年的研究對象。80年代初畢業(yè)于武漢大學生物系的劉陽，在本科階段即選擇了免疫學這一領域作為學術方向。隨后，他在國內(nèi)的研究生生涯，以及澳大利亞和美國的博士、博生后深造，一直未改變方向。

2000年，他認為科學家不只做研究，更“應該花精力把從自然界學到的規(guī)律轉(zhuǎn)化為征服自然的工具”。因此，他和鄭盼、管坤良、游明共同創(chuàng)辦了美國昂科免疫，研發(fā)腫瘤與自身免疫疾病的藥物。

2009年，劉陽和他的團隊有了一個重大突破，他們發(fā)現(xiàn)了CD24的重要作用——抑制人體細胞死亡引起的炎癥反應——這在關鍵時刻能救命。

道理不復雜，病毒入侵人體細胞并完成復制后便將用不著的宿主細胞殺死。人體會對死細胞釋放的物質(zhì)產(chǎn)生炎癥反應。當炎癥反應過重時，免疫系統(tǒng)不只圍剿病毒，而且會傷害正常的人體細胞和組織，對人體的器官造成損害。

以新冠病毒為例，病毒感染者會有干咳、發(fā)燒、肌肉痛、味覺嗅覺喪失等炎癥癥狀，幸運的話，他們會很快康復。但那些新冠重癥患者，往往身體會產(chǎn)生嚴重的炎癥反應，肺泡很可能會形成粘液，患者繼而呼吸困難，需要插管甚至上ECMO，很可能死亡。

CD24的作用，就是能抑制組織損傷引起的炎癥反應。CD24就像免疫系統(tǒng)在城市中剿殺敵人的指揮官，讓它們只殺入侵者，不傷害平民。

2009年，劉陽團隊將CD24分子研究結果發(fā)表在《科學》雜志上，這也是昂科免疫公司研制CD24Fc新藥的理論基礎。

△CD24Fc研發(fā)團隊在公司門前

被新冠疫情成就的藥物

2015年，CD24Fc新藥的一期臨床實驗開始啟動。那個時刻，沒有人會預感到它將在2020年后，被應用到一場席卷全球的大瘟疫中。

因“細胞因子異常”導致的死亡，在SARS、MERS（中東呼吸綜合征）、埃博拉出血熱以及白血病骨髓移植病人群體中廣泛存在。2012年MERS和2015年埃博拉出血熱爆發(fā)時，劉陽就想在美國開展CD24Fc相關臨床研究，但MERS和埃博拉并未在美國流行——這意味著沒有足夠多的病患人群，讓他們開展臨床實驗。

2015年，他們最終選擇了白血病骨髓移植病人群體進行藥物實驗，用于GVHD(移植物抗宿主病，用于骨髓移植病人的細胞因子風暴)。

臨床試驗由鄭盼教授負責。鄭盼是劉陽的妻子，她的履歷同樣豐富：在八年制的協(xié)和醫(yī)學博士畢業(yè)后，她在北京協(xié)和醫(yī)院做內(nèi)科住院醫(yī)，曾任協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科總住院醫(yī)，隨后在耶魯大學取得哲學博士學位，在紐約大學病理科完成住院醫(yī)訓練。在默沙東收購昂科免疫之前，一直是公司的首席醫(yī)學官。

CD24Fc的一期臨床試驗早在2015年已經(jīng)完成，主要是藥物作用于人體的安全性測試。用于GVHD的二期臨床試驗于2019年底完成。FDA已于2019年底批準了CD24Fc預防GVHD的III期臨床試驗。鄭盼按部就班地準備預防GVHD的III期臨床試驗，病人基數(shù)并不多，半年預計有50個病人入組就算不錯的進度。

2020年3月，新冠疫情忽然在美國爆發(fā)。幾乎所有研究急性排斥反應（骨髓移植后的移植排斥反應）的科學家們，都敏銳地感覺到新冠重癥肺炎，是一個可以應用“急排藥物”的領域。

昂科免疫緊急向FDA申請了CD24Fc在新冠重癥病人中的III期臨床試驗。很快，4月8日，CD24Fc項目獲FDA特批進入臨床III期，鄭盼帶領團隊，開始在新冠重癥病人群體中進行隨機雙盲多中心臨床試驗。

她在設計試驗時，使用了一個務實又巧妙的方法：如果按照降低病人死亡率設計，需要的病人樣本要超過一千名，但如果按照新冠重癥病人癥狀的改善時間，病人樣本數(shù)僅需200～300名，“這兩種設計，效果是一樣的，新冠重癥患者癥狀改善的時間越短，死亡率會越低。”鄭盼解釋。但后一種設計方案所需病人樣本數(shù)，是前一種設計方案的20%左右——這將大大縮短III期臨床試驗的時間。

隨后又是一個加速度。4月24日，第一個新冠重癥病人入組，兩個月后，入組病人已達到60余位，已達總?cè)虢M人數(shù)的25%——這是鄭盼平時想都不敢想的速度。

感到驚喜但又在意料之中

在III期臨床試驗中，他們唯一的焦慮，是在美國新冠疫情2020年6月份的平臺期。那時，全美大多數(shù)地區(qū)的新冠病人數(shù)量急劇減少，入組病人也隨之減少。

他們所在的馬里蘭州，在5月份的時候，每天的新冠病人確診人數(shù)大約為700～1000名左右，其中全州住院的病人有1700多名，承擔III期臨床試驗的兩家醫(yī)院可以有100多名住院病人。但到了6月份，每天的全州新發(fā)病人數(shù)下降到只有300名，他們合作醫(yī)院的重癥病人下降到了只有5名。

就在他們到處向全美其它地區(qū)的醫(yī)療中心尋求合作，希望增加入組病人時，III期臨床數(shù)據(jù)、70名入組病人的早期雙盲實驗結果出爐——給了他們一個從總體中猜測藥效的機會。

鄭盼和劉陽驚喜地發(fā)現(xiàn)，實驗數(shù)據(jù)非常漂亮：用藥14天后，70個病人中（包括安慰劑的CD24Fc實驗病人的綜合），只有3個病人死亡，將平均20%的新冠重癥病人死亡率，降低到了4%。和鄭盼合作的馬里蘭地區(qū)的兩所醫(yī)院的醫(yī)生，在中期實驗結果出來之前，就開心地表示“效果很好”。他們選擇的病人，都是需要呼吸支持的重癥病人。有的病人，在使用藥物后第二天，甚至康復到可以出院的程度。良好的效果，使臨床醫(yī)生更有動力說服病人入組。

鄭盼很感謝醫(yī)生們，她清楚，在這種性命攸關的時刻，要說服病人參與一個未知的臨床實驗，全倚賴臨床醫(yī)生。“Local hospital help local company！(本地醫(yī)院幫助本地的公司)”，當鄭盼表達感謝時，醫(yī)生們總是用這句話回答。

但并不是每一種消除細胞炎癥的反應的藥物，在新冠治療上都能達到同樣的效果。有一個在改善兒童脊髓移植急排方面療效非常顯著的藥物，它比CD24Fc晚幾個月進行新冠肺炎重癥病人的臨床III期實驗。外界都很看好這款藥物，諾華甚至都已經(jīng)預付了5000萬美金首付款收購這款藥物，但在12月份臨床III期的中期試驗結果出來后，效果非常不理想，完全失敗。諾華放棄了這場本來箭在弦上的收購。

鄭盼并不覺得這是因為運氣。在即將開展藥物的臨床實驗時，他們提出了CD24Fc的4個理論假說：一、可以抵抗肺部炎癥；二、可以拯救因細胞因子過高而死亡的T細胞（T細胞是清除體內(nèi)病毒的生力軍）；三、降低細胞炎癥因子的產(chǎn)生；四、調(diào)節(jié)凝血機制，抗血栓。因此CD24Fc對于人體免疫系統(tǒng)是一個綜合的調(diào)節(jié)，而不是只針對一個方面產(chǎn)生作用。而在這次對新冠重癥病人救治過程中，多位專家都觀察到，病人體內(nèi)幾乎都產(chǎn)生了CD24Fc針對的那些癥狀：肺部炎癥、T細胞減少、細胞因子風暴和血栓形成。

商業(yè)上的果實：從昂科免疫的CD24Fc到默沙東的MK-7110

2020年12月9日，彭博社將另一個故事——CD24Fc和昂科免疫的商業(yè)故事細節(jié)，講得動人心弦。

“神速行動”的負責人斯勞伊，確實神速。9月下旬，在看到CD24Fc實驗數(shù)據(jù)的兩天后，他的一系列舉動已為一項價值4億多美元的收購埋下了伏筆。

9月底，看到實驗數(shù)據(jù)四天后的他，迅速和團隊成員一起會見了劉陽和鄭盼團隊。第二天一早，斯勞伊就給數(shù)位制藥巨頭的首席執(zhí)行官和研發(fā)主管發(fā)郵件、打電話。當天， 幾位巨頭就找到了劉陽。

其中，收到郵件的人包括默沙東的首席免疫學家佩爾穆特（Perlmutter），他和斯勞伊一樣，為CD24Fc的實驗數(shù)據(jù)感到震驚。斯勞伊認為CD24Fc將成為新冠肺炎治療的新標桿。佩爾穆特說這些數(shù)據(jù)給人“月亮上跳舞的感覺”。

佩爾穆特迅速聯(lián)系了劉陽。巧合的是，他和劉陽是舊識，兩人在90年代末有過交集，當時佩爾穆特是華盛頓大學免疫學系主任，曾邀請劉陽演講。他們因為CD24Fc再次相遇時，兩人不約而同的表現(xiàn)出了一種默契。

劉陽最想做的就是自己將CD24Fc推向市場，但從7月份開始，新冠疫情全球爆發(fā)高峰再次到來，他和鄭盼轉(zhuǎn)變了思維：讓一個有成熟的銷售渠道的公司推廣這款藥物，會讓更多需要它的人得到它。

劉陽和佩爾穆特達成共識，盡快完成合作，不糾纏細節(jié)。11月23日，默沙東以4.25億美元首付現(xiàn)金收購昂科免疫的信息，一度引起美國華人醫(yī)藥圈的震動。

這是一個不錯的價格，在華人創(chuàng)辦的被收購公司中，它應該算首付數(shù)額最大的項目。

對研究CD24Fc近20年的劉陽鄭盼夫婦來說，這是他們20年工作的回報。在過去的歲月中，他們一直沿襲科學家的生活方式。研究團隊只有10個人，項目經(jīng)費主要靠政府支持，只有幾個比較穩(wěn)定的投資人——不指望很快能從他們的項目中得到回報。

當科研需要更多投入時，劉陽也曾密集地見過投資人，很多時候，當他興致勃勃地講完幾個他們認為在理論上很堅固的假說時，投資人們幾乎都會拋給他一個同樣的問題：如果那么好的話，那怎么別人不做，就你一個做？

這個邏輯正確但又說不出哪里別扭的問題，劉陽總這樣回答：“別人做了， 就用不著我了。”

11月23日，昂科免疫的名字已不復存在，被默沙東全資收購后，公司改名為“OncoC4”，CD24Fc也更名為MK-7110。默沙東將主導未來CD24FC的臨床試驗、上市申報和銷售，劉陽和鄭盼會幫助默沙東繼續(xù)完成CD24Fc的后續(xù)工作。此外，美國昂科免疫股東和廣州昂科也將繼續(xù)享有里程碑付款和全球銷售分成。

這次收購，在短短的一個月的時間內(nèi)，就在商業(yè)上完成了閉環(huán)。新冠疫情，不經(jīng)意間成為了科研和商業(yè)的催化劑。

短短幾個月內(nèi)，CD24Fc成為世人關注的分子，但對劉陽和鄭盼來說，這一切都已成為歷史。他們現(xiàn)在又啟動了關于癌癥治療的新項目。

又是一場新的戰(zhàn)役。他們清楚，科學是一場充滿必然和偶然性的神奇旅行。在何時、何處能開出花朵、結出果實，更像是一場冒險、充滿不確定。

王晨|撰稿

本文首發(fā)于微信公眾號“八點健聞”（ID：HealthInsight）

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