隨著精準醫療需求的不斷提高，臨床端的醫生和患者對診療解決方案提出了越來越高的要求。醫生和患者需要更加貼近臨床使用情況的臨床證據，來為患者的治療方案制定提供更加具有指導意義的信息。

傳統的隨機對照研究方法此時表現出了自己的局限性。雖然隨機對照試驗可以得到在理想環境下更加準確的臨床證據，但是對于更加廣泛的真實世界環境中存在的復雜病例，卻無法全部囊括。這使得隨機對照試驗雖然在檢驗藥械產品的安全性和有效性上有突出的優勢，但是對于實際臨床診療過程中的臨床決策環節卻幫助有限。

在這樣的情況下，真實世界研究逐漸成為了研究者們在臨床證據的挖掘過程中使用的新方法，并進而隨著政策的不斷開放，而成為了藥械產品全周期管理中不可獲取的一環。我國的真實世界研究產業也隨著臨床共識和指導原則的不斷完善，在國內掀起了一波新的浪潮。

那么，國內真實世界研究行業處于什么發展階段，市場潛力如何，有哪些企業已經切入其中以及未來將迎來怎樣的挑戰和發展趨勢？

為了弄清上述問題，蛋殼研究院通過對開展真實世界研究的企業進行廣泛調研，結合自己的研究內容，撰寫《2021真實世界研究行業報告——監管落地，從藥品到器械全面應用》，試圖從政策、市場、產業角色、典型案例、發展趨勢等多維度全面解析真實世界研究行業，以期為行業參與者提供較為全面的行業信息。

核心觀點

1.五大角色競逐賽道，各自手握優勢資源，但由于市場尚處于藍海狀態，競爭暫時不算激烈

2.數字化技術對臨床研究的助力作用是產業質變的關鍵

3.應用場景重點聚焦上市后研究，對于新產品研發的助力作用有限

4.可以在部分場景中替代或輔助隨機對照試驗，同時也在藥械產品全生命周期管理中產生更多新場景

5.隨著監管指導原則的落地，產業逐漸成為藥械企業剛需，即將迎來進一步擴容

6.行業尚未行至瓶頸期，但政策、合規、數據孤島問題等多方面挑戰，可能會在未來成為行業發展的掣肘

RWS、RWD與RWE

首先我們需要先厘清真實世界研究中最重要的三個概念，真實世界研究（RWS），真實世界數據（RWD）和真實世界證據（RWE）。考慮到目前已經有明確的政策發布，此處我們首先引用政策原文中對于真實世界研究、真實世界數據和真實世界證據的定義，再做進一步解釋。

國家藥品監督管理局（NMPA）在《真實世界證據支持藥物研發與審評的指導原則（試行）》對真實世界研究的定義：真實世界研究是指針對預設的臨床問題，在真實世界環境下收集與研究對象健康有關的數據（真實世界數據）或基于這些數據衍生的匯總數據，通過分析，獲得藥物的使用情況及潛在獲益-風險的臨床證據（真實世界證據）的研究過程。

真實世界研究、真實世界數據和真實世界證據

真實世界數據（Real World Data，RWD）是在真實世界環境下收集到的與研究對象健康有關的數據。真實世界數據包括的維度十分廣泛，從研究對象的生理指標，到生活習慣，再到全方位的診療情況、既往病史，都被包括在真實世界數據的范疇中。

真實世界證據（Real World Evidence，RWE）是通過對真實世界數據的研究，得出的與醫療產品的臨床獲益/風險相關的臨床證據。這些臨床證據可以直接表征在實際使用情況下、藥品、醫療器械、手術方案等不同醫療解決方案對特定患者群體的獲益和損害。

真實世界研究（Real World Study,RWS），則指的是從收集真實世界數據（RWD）開始，到產生真實世界證據（RWE）為止的整個研究過程。

因此真實世界研究的核心目的，就在于通過收集真實世界狀態下的數據，并進行相應的分析，得出真實世界證據作為結論，用以輔助臨床決策，或證明藥物或醫療器械的臨床價值。

全方位技術助力，真實世界研究體系完善化

真實世界研究流程

根據2018年發布的《真實世界研究指南（2018年版）》，我們可以將完整的真實世界研究過程大致分為六個階段，確認臨床問題、制定研究方案、收集RWD、數據治理、數據統計和分析、結果解讀和評價。在不同的階段中，因為不同新產業的快速發展，使得相應的階段變得更加容易實現。

真實世界研究流程中的關鍵技術驅動因素

確認臨床問題：大數據

在臨床問題的確認上，大數據產業的發展在其中居功至偉。

對于RWS這種從臨床中來，再到臨床中去的研究方法，最初的臨床問題必須要契合實際臨床的需求，針對醫生在診療過程中遇到的痛點。這樣最終得出的RWE才能更好的賦能臨床。

結合了回顧性研究和前瞻性研究的RWS中，回顧性研究的目的就在于從已有的數據中挖掘出有價值的臨床問題。在這一過程中，長期積累下來的醫療大數據就派上了用場。從大數據中挖掘的臨床問題，可以準確貼合臨床端對于臨床證據的需求。

在實際研究過程中，有時RWS研究的問題可能并不十分準確，甚至非常模糊。比如“某藥品治療某疾病的有效性”、“評價某藥品的臨床安全性及其相關危險因素”、“揭示某藥品在真實世界中的具體使用情況”。這樣模糊的研究目的自然也不存在明確的臨床終點，而是基于獲取的臨床數據從中找到能夠對診療環節產生幫助的RWE。

這也進一步表明RWS的實際研究流程并不像RCT那樣嚴謹，一成不變。實際操作過程中可以根據RWS的研究設計和想要回答的臨床問題進行靈活調整。確認臨床問題的步驟可能會因為臨床問題的不具體而后置，在數據分析的過程中逐漸明晰。

制定研究方案：成熟的臨床研究體系

同屬臨床研究的范疇，RWS的研究方案設計，很大程度得益于成熟的RCT設計方法論。但是在一些特定的環節上，由于RWS與RCT研究思路的不同，二者之間有比較大的差異。

這一點尤其在病例的納入和排除標準（納排標準）上有明顯體現。RCT嚴格的納排標準顯然不適合RWS。但是在實際RWS的開展過程中，也需要針對研究的具體臨床問題，對納入病例進行一定程度的篩選。診斷明確的患者自然可以精準入組，對于診斷尚不明確的患者，也可以作為疑難病例，以特殊方式納入研究。

除此之外，數據來源、數據標準化方法、采用的統計學方法都應當被納入研究方案制定過程的考慮中。而在這些部分上，多年來在RCT上積累的經驗，就可以很好的賦能RWS，使得RWS相關體系的建立不必從零開始，而是建立在RCT的研究方法論之上。

RWD的獲取和數據治理：數字化臨床研究解決方案

RWD的獲取和數據治理是RWS中的關鍵環節。優質的數據集是最終得出有價值的RWE的先決條件。

在RWD的獲取環節中，回顧性研究和前瞻性研究顯然不同。回顧性研究基于已有的數據，因此RWD基本沒有進一步的收集過程，直接使用已有的臨床數據集。而前瞻性研究則需要持續通過患者的隨訪環節收集臨床數據。

對于前瞻性研究來說，數據收集過程需要進行的更加謹慎。如果可以有效的提高收集上來的數據質量和結構化水平，那么后續的數據治理過程將變得非常容易。在這一過程中，數字化臨床研究解決方案就提供了一種高效且高質量的RWD收集方法。通過數字化的解決方案，數據維度可以實現高度定制化，并且研究者可以實時監控醫生/入組患者填報的數據質量，及時解決質量欠佳的數據條目，而不必在數據最終匯總后再統一解決。

對于已有的數據，更重要的環節在于后續的數據處理過程。由于醫院的HIS系統收集的數據經常結構化程度不夠高，或者質量欠佳。實際通過臨床途徑直接獲取的數據，必須要經過充分的而數據治理過程，才能應用于RWS中。而在數據治理的過程中，數據的預處理、缺失數據的處理、數據集合構建等都是應當進行的重要數據處理步驟。根據實際的研究目的，還應重點關注與研究目的結合緊密，相關性明顯的數據維度的質量情況。

數據統計和分析：人工智能技術

數據統計和分析過程，是從RWD中挖掘RWE的關鍵步驟。人工智能在數據統計和分析中的關鍵作用主要體現在兩大方面，一方面是通過人工智能技術高效率處理大規模數據，另一方面是在目標不完全確定得情況下，從數據中挖掘數據之間得相關性。

RWS一般數據集較大，并且包括的數據維度復雜。使用人工的方式進行研究很難實現對數據的全面觀測。此時就需要通過人工智能的方法對數據集進行機器學習。

此外，由于RWS研究目標的不確定性，RWS常常需要從復雜的數據維度之間找到與患者結果之間的相關性。同樣由于RWD的大數據量和復雜程度，僅憑人力從多維數據中找到與患者預后相關的數據維度會變得非常困難。而機器學習的方法，就很適合在這種場景下進行臨床證據挖掘。

在這一點上，人工智能介入到數據分析中的效率，又要受到此前數據治理環節的影響。如果數據治理結果好，數據結構化程度高，各數據維度的字段明確，那么訓練模型就相應比較順利。反之，如果數據治理工作不力，那么經過訓練的模型可能會因此導向錯誤的研究結果，使得整個研究功虧一簣。

五大角色各憑本事，掌握核心優勢切入真實世界研究主戰場

真實世界研究主要產業角色

1上游：臨床研究數字化解決方案

常規的臨床研究依靠大量的工作人員介入其中，但是對于RWS這種大數據量，多中心的研究來說，依靠人力為主來進行研究顯然顯得效率低下。此時高度發達的數字化臨床試驗解決方案就成為了開展RWS的重要助力，也是RWS產業的重要上游。

常見數字化臨床研究解決方案

數字化解決方案對臨床試驗的提升方向都是一致的：通過提高臨床試驗相關數據的流通效率、安全性、規范性和準確性，幫助減少臨床試驗管理的負擔，提升臨床試驗質量，提高臨床試驗的安全性，并最終降低臨床試驗的成本。

在過去20年中，臨床試驗的相關管理系統也已經跟上了數字化的步伐，在臨床試驗的多個環節上，都出現了數字化解決方案。在不同研究目標的RWS中，提供核心價值的數字化解決方案也有一定的差異。EDC（臨床研究電子數據采集系統）和CTMS（臨床研究管理系統）在臨床相關的RWS中廣泛應用；藥物警戒系統對與藥品安全性相關的RWS助力作用明顯；ePRO則能夠對部分患者居家管理較多的RWS提供幫助。

實際上，大量應用數字化解決方案的臨床CRO機構，一般在產業中也被成為數字化臨床CRO。這一賽道與RWS之間有一定的關系，但是并不完全一致。數字化臨床CRO打破了以往以人為主的臨床研究管理模式，轉而利用數字化系統來提高臨床研究的效率。數字化臨床CRO一般都會承接RWS的相關業務，但是更多的還是以臨床研究管理者的身份介入到RCT中。

2中游：多方企業入局，各憑本事

由于RWS的特殊性，很多不同的產業角色都可以從自己所處的行業出發，以其中一項優勢資源為核心，進入RWS領域。這種優勢資源可能是，可能是經驗豐富的研究方案設計，可能是高效的執行團隊，也可能是技藝高超的人工智能數據研究方法。

實際上，在我們對整個行業的梳理過程中，發現了五大不同的產業角色都在試圖通過自己的途經進入到這一未知的領域。當然不同產業角色憑借的不同優勢，不代表這些產業角色只負責RWS研究流程中的一個細分環節。每個不同的角色都提供著完整的RWS研究服務，只是在特定的環節上有自己的特長。

相關企業切入真實世界研究的優勢環節

1.臨床CRO企業

臨床CRO產業與RWS之間的過渡可以稱得上是無縫現階。RWS中很多的要素都與臨床CRO相通，比如同樣是為藥企服務，同樣要與醫院保持溝通，研究方案的設計邏輯也有一定的相通之處。因此當上游的藥企提出了RWS的需求，作為下游的服務商，臨床CRO產業當然不會錯過這塊“新蛋糕”。

優勢：與臨床端溝通緊密，研究設計能力強。臨床CRO企業的最大優勢，在于其在多年的臨床研究中積累的大量臨床資源，使得其在開展RWS這種多中心，大數據量的研究工作時，現得更加得心應手。同時其在臨床研究上積累的研究方案設計經驗也可以同時應用到RWS中。

劣勢：數字化程度低，大數據量處理能力較弱。臨床CRO一直以來都是以人力為主的運營體系。大量負責不同工作的職能人員，比如負責保證臨床試驗按規則運轉的臨床監察員（CRA）、負責統籌管理臨床試驗流程的臨床稽查員（QA）、負責參與并協調臨床試驗進展的臨床協調員（CRC）等分布在不同的區域，保障整個研究順暢進行。但是這種以人力為主的研究模式，實際上并不適合于真實世界研究的方式，可能會大幅影響研究的效率。同時臨床CRO并沒有很強的人工智能技術基礎，在大樣本量數據的研究中，可能會表現出證據挖掘能力的不足。

2.大數據企業

國內的醫療大數據隨著各地醫療大數據中心的建成而愈發豐富，隨之而來的就是尋找合適的場景使得醫療大數據能夠發揮自己的作用。顯然，RWS是個非常合適的場景。尤其在RWS的回顧性研究中，大數據企業手中的數據可以在根據研究目標進行適當的清洗和結構化之后，快速應用到研究中。

優勢：數據即用，大數據分析和結構化經驗豐富。大數據企業的核心優勢在于其可使用的數據存量大，內容詳實。因此在實際應用的過程中，即使有部分數據因為不滿足研究需求（不符合入組標準、質量欠佳或關鍵數據缺失）而被排除在研究外，仍然可以有足夠的數據應用于研究。而且大數據企業在大數據的治理和分析方面已經積累了大量的經驗，這使得其在不同種類RWS的數據分析環節中，都有比較大的優勢。

劣勢：具有地方特質的數據，臨床研究經驗不足。大數據企業雖然從臨床上獲得了大量的數據，但是其在臨床研究上的經驗卻顯然匱乏。這使得其雖然在回顧性隊列研究中可能表現優異，但是在前瞻性隊列的研究中并沒有太大優勢。另一方面，大多數大數據企業的數據來源都來自于特定地理區域的患者群體。基于這樣的患者群體研究獲得的證據，可能帶有地方特征，并不一定可以順利的外推至更廣闊的臨床范疇。

3.人工智能企業

人工智能企業更強調技術賦能。在RWS的大數據量前提下，人工智能技術可以精準賦能到數據分析環節中，使得從RWD到RWE的轉化過程效率更高，或是產生更有洞見的RWE。這部分企業以技術為切口進入到RWS產業中，成為RWS產業中的又一類生力軍。

優勢：數據分析能力強，數字化水平高。人工智能最大優勢就在數據處理上，這也是人工智能企業切入RWS產業的核心優勢。同時另一方面，技術型企業的思想一般比較開放，而且作為產業的新入局者，不會受到臨床研究的固定思維影響，更容易在研究過程中接受更多數字化手段的運用。

劣勢：醫學團隊和技術團隊之間可能存在一定思維區隔。人工智能企業的劣勢也比較明顯。醫療領域中的技術型企業一般會有專業的醫學團隊和專業的技術團隊。但是醫學團隊與技術團隊之間并不一定能達到完美的溝通流程。這使得技術團隊可能在研究的過程中，對于最終證據的產生有一定偏差。

4.醫生平臺

醫生平臺是臨床資源的另外一種體現方式。臨床CRO與臨床之間的連接既表現在醫生層面，也表現在機構層面。而醫生平臺的資源則更加集中在醫生層面，并且醫生的覆蓋面也更廣。在RWS這一類多中心研究中，更多的醫生連接就意味著臨床研究中心設點的選擇更多，為RWS的研究設計提供了更多的可能性。

優勢：臨床資源連接，研究方案設計，證據的進一步推廣。醫生平臺最大的優勢就在于臨床資源廣。除此之外，由于大多數醫生平臺都帶有比較強的學術屬性，使得其在臨床研究方案的設計上有獨特的方法論優勢。而且在獲取RWE之后，醫生平臺還可以作為RWE推廣的出口，將有價值的RWE快速推廣到廣泛醫生群體中，直接幫助醫生在臨床應用過程中的決策。

劣勢：臨床研究經驗不足，數據處理能力較弱。醫生平臺雖然在研究方案設計上能力突出，但是臨床研究經驗可能并不豐富，很多內容一直都限于紙上談兵。而且在數據處理能力上，醫生平臺的一般業務并不涉及大數據量的處理工作，可能需要著重提高自己在數據處理方面的能力。

5.基因檢測企業

基因檢測企業是RWS應用中比較特殊的一類。基因檢測企業倚仗的是自己通過其他業務積累的基因組數據處理能力，在RWS的一個特定應用場景——生物標志物挖掘上有明顯優勢。在藥物研究中越來越強調使用生物標志物提高人群的精準度，讓藥物在目標人群中的有效率可以有明顯提升。通過對藥物以往的臨床研究中積累的患者群體基因組數據的分析，基因檢測企業有能力從數據中挖掘出能夠篩選出有效人群的生物標志物，幫助藥物的人群進一步精準化。

優勢：基因組數據分析能力。

劣勢：應用場景單一。

生物標志物的挖掘在RWS的應用場景中比較特殊，因此優劣勢也非常明顯。在生物標志物的挖掘中，并不太強調企業的臨床研究能力。基因檢測企業在研究中要做的事情也與其他幾類企業不同，從藥企提供的樣本中讀取基因組數據，然后根據基因組數據和患者的臨床表現，綜合分析挖掘出可能對患者預后有影響的生物標志物。這些標志物還會在隨后經歷更進一步的臨床研究，以確定其臨床價值。因此基因檢測企業的優勢就聚焦于其多年來積累的基因組數據分析能力，但是劣勢就是他們在RWS上的應用場景很難推廣到其他應用場景中。

3下游：需求方，藥械企業和研究者

RWS的核心需求方是藥械企業，也就是負責開展RWS的機構主要賦能的產業角色。此外，出于臨床科研的目的，部分醫療機構和其他機構也會產生一些開展RWS的需求。

需求走高，市場擴容，企業繼續跑馬圈地

真實世界研究行業趨勢

藥品研發邏輯重構，RWS或成新切入點

沒有最好的藥品，只要在特定應用場景下的最佳治療方案。在目前缺乏臨床解決方案的適應癥中，很多藥品即使臨床有效率只能達到20-30%，也因為顯著優于現有的臨床解決方案而獲批上市。

因此在藥品研發的過程中，越來越強調患者人群的精準化。這種精準化既表現在藥物機制的選擇上，同時也表現在臨床使用過程中對于患者人群的篩選作用。而RWS在這兩方面都有非常高的應用價值。在藥物機制的選擇上，RWS可以從過往的患者數據中挖掘出可能有效的藥物靶點，為早期藥物設計提供建議；在臨床應用過程中，RWS可以基于現有的藥物使用數據，挖掘藥物有效患者群體中的共性特征，幫助藥物精準化患者群體。

雖然目前RWS的應用主要還集中在上市后的藥物研究中，但是可以預見的是，未來隨著RWS的不斷開展，其對于藥物研發環節的賦能作用將逐步凸顯。

通過RWS管理上市藥械產品成剛需

有關RWS的相關指導原則的落地，首先就會直接拉動藥械企業在審評審批階段的大量需求。這種審評審批不止包括新藥申報，在其他的一些關鍵注冊申報環節中，比如仿制藥的一致性評價、創新藥的臨床證據補充、已上市藥物的適應癥拓展等方面，都可以將RWE作為臨床證據的補充，用于支持產品的注冊申報過程。醫療器械也是同樣。

另一方面，在與藥械產品注冊申報無關的場景中，RWS同樣可以起到補充臨床證據的作用。在當下藥品營銷需求持續上漲的態勢下，藥企除了要考慮自身在產品營銷上的策略之外，對于醫生的宣教也是重中之重。對于專業群體的宣教自然需要專業的數據支撐。此時基于臨床的RWE就是最好的選項。RWE可以幫助醫生針對患者的具體診療信息，更加精確的理解藥品的用法用量、適用范圍。醫生在同類藥品的選擇中，自然會選擇自己更加有信心的藥物產品。

未來在數據可及的前提下，所有上市藥械產品都應當持續收集整理臨床使用中的真實世界數據。現在臨床醫生在開具處方時越來越強調處方背后的循證醫學證據。如果有完備的真實世界數據集，搭配相應的數據挖掘工具，可以對醫生臨床上遇到的特定病例進行快速挖掘，幫助醫生找到用藥的相關證據，為患者提供個性化的臨床解決方案。

市場隨需求不斷擴容，企業繼續跑馬圈地

隨著藥械企業需求的增長，這些需求會直接轉化到RWS的市場空間上，帶來RWS市場的進一步擴容。對于一個剛剛脫離起步階段，開始快速增長的產業來說，需求的明確無疑是個巨大的利好。

在存量市場尚未被挖掘完全，同時需求還在不斷涌入的情況下，整體行業仍處于藍海狀態。因此雖然目前有五大產業角色憑借不同的優勢資源進入RWS產業中，但是行業競爭仍不是非常明顯，幾大不同角色在不同環節上各有優劣，也并沒有突出的優勢地位。因此在未來短期之內，預期RWS產業仍會繼續處于跑馬圈地的狀態中。而目前已經置身其中的企業則已經取得了一定的先發優勢。

產業逐漸步入成熟期，技術瓶頸不明顯，但尚存其他挑戰

經過幾年的發展RWS產業已經基本脫離了萌芽階段，逐漸進入發展的成熟期。在產業發展早期，大量的研究邏輯是利用已有的醫療大數據進行回顧性研究，并因此在數據結構化問題上遇到了一定的瓶頸。而在產業逐漸步入成熟，更廣泛的采用前瞻性研究之后，行業目前的解決方案體系日趨完善，基本不存在明顯的技術瓶頸。

但正如本報告5.1章節中分析的目前產業仍面臨著其他一些挑戰包括政策、規范、數據孤島問題等多個方面。這些挑戰可能會在未來的某個產業發展節點上，成為產業發展中的掣肘。