核心觀點

從惡性腫瘤的生長軌跡看，腫瘤早篩確實有望改變生命的軌跡

策略為王的時期，腫瘤早篩只有優(yōu)勢策略，沒有絕對優(yōu)勢產(chǎn)品

基于標(biāo)志物、技術(shù)平臺的經(jīng)濟(jì)性和基于隊列數(shù)據(jù)的功能性定義了策略

多組學(xué)、低通量形成腫瘤早篩技術(shù)新趨勢，產(chǎn)品端數(shù)據(jù)為王

中心化商業(yè)模式穿透力不足，直接2C或成終局猜想

1第一篇 概述與總論

一、改變軌跡，腫瘤早篩承載千億市場

腫瘤早篩，是指針對表面健康、尚未出現(xiàn)明顯異常癥狀的目標(biāo)人群，進(jìn)行早期癌癥和癌前病變的篩查。與輔助診斷、伴隨診斷等常見的基因檢測應(yīng)用場景以腫瘤臨床評價、診斷或者分級為目標(biāo)不同，絕大多數(shù)腫瘤早篩檢測結(jié)果為陰性。也就是說，適當(dāng)?shù)哪[瘤早篩，是實現(xiàn)早診早治的基礎(chǔ)，將有助于患者減輕痛苦、改善預(yù)后，甚至提高治愈率。

因此，有觀點認(rèn)為，腫瘤早篩是真正能夠改變生命軌跡的事情。

惡性腫瘤的漫長生長

通常，惡性腫瘤從超早期階段的分子癌變到中晚期階段的組織癌變，歷時超過10年。在這期間，惡性腫瘤從單個細(xì)胞生長到近百克的癌變組織，伴隨腫瘤形態(tài)加速膨脹，和時間跨度持續(xù)壓縮，會經(jīng)過三個裂變階段。如果能夠在長達(dá)10年的最佳預(yù)防時期，和長達(dá)3年的最佳治療時期介入，無疑會極大提高腫瘤全流程的診療效率。

世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構(gòu)（IARC）發(fā)布的2020年全球最新癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)顯示，2020年，全球新發(fā)癌癥病例1929萬例，其中中國新發(fā)癌癥病例數(shù)為457萬人，占全球發(fā)病人數(shù)的23.7%；2020年，全球癌癥死亡病例數(shù)為996萬例，其中中國癌癥死亡人數(shù)300萬，占全球癌癥死亡總?cè)藬?shù)的30%。另據(jù)CA Cancer J Clin發(fā)布的最新數(shù)據(jù)，2020年中國人的死亡原因排名中，惡性腫瘤已經(jīng)躍居第一。

全球患癌形勢嚴(yán)峻

理想狀態(tài)下，腫瘤早篩的應(yīng)用場景包括醫(yī)療機構(gòu)及第三方醫(yī)學(xué)檢驗所開展院內(nèi)檢測服務(wù)、直接觸達(dá)腫瘤高危人群做健康檢查和普通消費者的居家便捷檢測。現(xiàn)階段，腫瘤早篩產(chǎn)品尚處于商業(yè)化早期，仍以面向院內(nèi)患者和院外高危人群為主。

“漏斗式”放量

從院內(nèi)、健康檢查到居家，腫瘤早篩所能覆蓋的人群數(shù)量呈現(xiàn)金字塔形態(tài)分布，由上至下逐漸放量。這背后，有兩個關(guān)鍵點值得關(guān)注。

第一，從供給端講，在我國，以公立醫(yī)療機構(gòu)為主的醫(yī)療體系，難以承擔(dān)人們?nèi)康尼t(yī)療健康需求，部分操作難度低、實施風(fēng)險小的醫(yī)療項目，應(yīng)當(dāng)有序外溢，腫瘤早篩就在其中。

第二，從需求端講，相對于已經(jīng)發(fā)生癥狀的患病人群，更大體量的貌似健康人群定期排除患病可能性對應(yīng)了更大的有效需求量。隨著人們前置健康管理的意識不斷增強，消費升級的大趨勢下，這部分需求的變現(xiàn)活躍度很高。如果以每年惡性腫瘤新發(fā)約450萬例計算，每年存在腫瘤早篩需求的人群數(shù)量將十倍于此。

二、推陳出新，腫瘤早篩凝聚創(chuàng)新活力

通常所指，腫瘤早篩采用的方法主要包括傳統(tǒng)檢測和液體活檢兩類。其中，傳統(tǒng)檢測方式主要有腫瘤標(biāo)志物檢測、醫(yī)學(xué)影像學(xué)檢查、內(nèi)鏡檢查等。液體活檢是與組織活檢相對應(yīng)的概念，是伴隨精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域大量新技術(shù)出現(xiàn)演化而來的更具性價比的腫瘤早篩解決方案。液體活檢以非固態(tài)生物組織為標(biāo)本進(jìn)行取樣，并分析腫瘤相關(guān)分析物，例如循環(huán)腫瘤細(xì)胞、循環(huán)腫瘤DNA等。近年來，如何有效地轉(zhuǎn)化相關(guān)科研成果，彌補疾病預(yù)防、篩查、治療缺口，是整個精準(zhǔn)醫(yī)療行業(yè)探討的重點。

傳統(tǒng)檢驗VS液體活檢

傳統(tǒng)檢驗方式在開展腫瘤早篩的過程中，存在許多不足。以結(jié)直腸癌為例，得到國際公認(rèn)的腸癌臨床篩查技術(shù)有三類，、便潛血、腸鏡和基于分子檢測的FIT-DNA檢測技術(shù)。便隱血和指檢無法檢測早期腺瘤，常規(guī)體檢的血液癌癥檢測指標(biāo)（CEA）靈敏度低，無法檢測早期腸癌變異信號，要求50歲以上人群全部做腸鏡是不現(xiàn)實的。在2018年的城市癌癥早診早治項目中，腸鏡接受率僅為15.3%。無明顯癥狀的高危人群依從性不夠。需要探索適合我國國情的篩查技術(shù)跟方案，提高CRC高危人群特異度和腸鏡檢出率。

在各種新型檢測方法中，液體活檢被認(rèn)為是最有潛力的。

首先，液體活檢的對象是血液、尿液或糞便等液體樣品，取樣簡單，能夠顯著降低成本并減少患者的創(chuàng)傷和風(fēng)險。其次，相比醫(yī)學(xué)影像學(xué)和內(nèi)鏡檢查每次只能檢查特定位點的腫瘤病灶，液體活檢更容易實現(xiàn)對多種腫瘤的同步覆蓋。第三，液體活檢操作簡便、檢測速度快，可以重復(fù)性獲取樣本進(jìn)行高頻率監(jiān)測。

此外，惡性腫瘤是一種異質(zhì)性疾病，液體活檢可以反映出腫瘤的基因組全貌，在減小腫瘤異質(zhì)性對診斷造成偏差的同時，也能及時地反應(yīng)腫瘤發(fā)展的動態(tài)變化。在腫瘤早期（I期、II期）時應(yīng)用腫瘤分子標(biāo)記來檢測腫瘤細(xì)胞基因組出現(xiàn)的突變、缺失、重排、甲基化、擴(kuò)增和插入等特征，從而對腫瘤早期診斷、預(yù)后和治療方法的選擇提供指示。

腫瘤早篩VS輔助診斷

不過，液體活檢腫瘤早篩解決方案也存在其問題。例如，功能定位不夠清晰。由于大多數(shù)腫瘤早篩產(chǎn)品尚處于行業(yè)仍處于初級階段，尚未形成清晰的產(chǎn)業(yè)圖譜，很多行業(yè)人士也很難準(zhǔn)確描述癌癥早篩產(chǎn)品和腫瘤輔助診斷產(chǎn)品的區(qū)別，容易將二者混為一談。

廓清腫瘤早篩的邊界

實際上，從上圖可以看出，腫瘤早篩產(chǎn)品和輔助診斷產(chǎn)品差別顯著，對比臨床應(yīng)用更為成熟的疾病診斷產(chǎn)品，這種差異會更加明顯。

總之，對于腫瘤早篩產(chǎn)品而言，臨床指導(dǎo)意義、確診、干預(yù)手段三者缺一不可。

第一，有明確的臨床指導(dǎo)意義，檢測結(jié)果必須得到臨床醫(yī)生和專家的認(rèn)可；

第二，有簡便的確診方法，可以清晰地告訴患者下一步應(yīng)該做什么、可能做什么；

第三，有可行的臨床干預(yù)手段，為患者快速提供治療或者緩解方案。

好風(fēng)憑借力

近年來，基于液體活檢的腫瘤早篩這個潛力巨大的市場，一直是國內(nèi)外基因檢測科研和廠商布局的熱點。國信證券研報引用數(shù)據(jù)顯示，隨著腫瘤檢測應(yīng)用和付費人群覆蓋率的加速增長，全球NGS腫瘤市場將呈現(xiàn)27%的年均復(fù)合增長率，預(yù)計2035年將達(dá)到750億美元。其中，腫瘤早篩是最大的一塊，估計將以75%的年均復(fù)合增長率增長，覆蓋人群達(dá)到1.5億人次。

2020~2021年國內(nèi)腫瘤早篩融資及產(chǎn)業(yè)進(jìn)展

上圖簡單統(tǒng)計了在2020年獲得融資的液體活檢腫瘤早篩企業(yè)的資本和產(chǎn)品進(jìn)展。截至2021年3月末，曾在2020年完成至少一輪融資的相應(yīng)企業(yè)，都已經(jīng)完成了腫瘤早篩產(chǎn)品的技術(shù)模型構(gòu)建與驗證，并且實現(xiàn)了服務(wù)能力的商業(yè)化。這些企業(yè)中，超過半數(shù)已經(jīng)進(jìn)入B輪及以后的中晚期創(chuàng)業(yè)成長階段，燃石醫(yī)學(xué)、泛生子、諾輝健康相繼上市；過半數(shù)開展了規(guī)模各異的前瞻性臨床研究，但只有諾輝健康實現(xiàn)了產(chǎn)品的商業(yè)化。換言之，國內(nèi)主流廠商的腫瘤早篩業(yè)務(wù)開始產(chǎn)生現(xiàn)金流，但規(guī)模化能力有限。在這個過程中，外部資本提供了關(guān)鍵的力量。

三、策略為王，腫瘤早篩劍指醫(yī)療健康

從過去到未來，實現(xiàn)腫瘤早篩，需要解決來自技術(shù)平臺、合規(guī)策略和商業(yè)模式三方面的挑戰(zhàn)。一方面，準(zhǔn)確、穩(wěn)定的檢測平臺是保證在多種場景下腫瘤早篩早診高精準(zhǔn)度的基礎(chǔ)；另一方面，早篩早診產(chǎn)品的成本過高會限制其在市場中對患者和臨床醫(yī)生的吸引力。

腫瘤早篩的供給模式變遷

總體而言，腫瘤早篩呈現(xiàn)從“高通量、LDT、臨床”向“低通量、IVD、大健康”發(fā)展的趨勢。在這個過程中，技術(shù)平臺選擇的改變將帶來成本下降，合規(guī)策略選擇的改變則實現(xiàn)毛利率的提高，商業(yè)模式是的更迭則帶來了受眾人群的極大擴(kuò)張。現(xiàn)階段，“高通量+LDT+臨床”仍然是大多數(shù)腫瘤早篩廠商所處的發(fā)展階段，從這個角度講，國內(nèi)大多數(shù)腫瘤早篩廠商尚處于早期的起步階段。

腫瘤早篩行業(yè)分析模型

整體上，腫瘤早篩的功能性與經(jīng)濟(jì)性之間存在替代關(guān)系。在特定的技術(shù)條件下，功能性與經(jīng)濟(jì)性之間的替代效應(yīng)呈現(xiàn)遞減趨勢，并且存在一定的可能性邊界，由此形成相應(yīng)的優(yōu)勢產(chǎn)品曲線，如圖“優(yōu)勢策略曲線S”。在優(yōu)勢策略曲線S限定的范圍內(nèi)，產(chǎn)品B與產(chǎn)品C是相對產(chǎn)品A更具策略優(yōu)勢的產(chǎn)品。在技術(shù)能力本身得以迭代前，對比產(chǎn)品B和產(chǎn)品C總能性能更優(yōu)的產(chǎn)品并不存在。不過，一旦內(nèi)外部技術(shù)能力得以提升，優(yōu)勢策略曲線沿著優(yōu)勢產(chǎn)品曲線從S移動到S’，行業(yè)將迎來產(chǎn)品功能性和經(jīng)濟(jì)性的大幅度提升，即產(chǎn)品D、產(chǎn)品E所代表的產(chǎn)品性能組合將成為主流。

由此可見，綜合考慮技術(shù)能力提升需要經(jīng)過漫長的突破和驗證，這一點在臨床技術(shù)方面更甚，加之國內(nèi)布局腫瘤早篩業(yè)務(wù)的企業(yè)本身攜帶的是服務(wù)基因，而非工程基因，在當(dāng)前和未來很長一段時間，國內(nèi)腫瘤早篩行業(yè)仍然策略為王，在特定技術(shù)條件下，只有優(yōu)勢策略，沒有優(yōu)勢產(chǎn)品。

只有采用了優(yōu)勢策略的企業(yè)，才能在腫瘤早篩市場的激烈競爭中取得先發(fā)優(yōu)勢和市場壁壘，如果執(zhí)意專注優(yōu)勢產(chǎn)品，則可能囿于研發(fā)進(jìn)展，而丟失關(guān)鍵的產(chǎn)品份額。

結(jié)合國內(nèi)腫瘤早篩行業(yè)實踐，我們也可以看到，能夠在某個緯度形成優(yōu)勢的公司，都采用了相應(yīng)的優(yōu)勢策略。

2 第二篇 腫瘤早篩的技術(shù)路徑

一、標(biāo)志物、技術(shù)平臺錨定腫瘤早篩經(jīng)濟(jì)性

通常，各類基因測序技術(shù)的臨床轉(zhuǎn)化需要經(jīng)過四個階段。對于液體活檢腫瘤早篩技術(shù)，亦然。

第一個階段，搭建底層技術(shù)平臺，這是對基因測序企業(yè)最基本但最核心的要求；第二個階段，建立模型并進(jìn)行回顧性試驗，即用已知數(shù)據(jù)檢驗對模型的算法，這一步是為臨床應(yīng)用打下初步基礎(chǔ)；第三階段，進(jìn)行前瞻性臨床試驗，即在真實世界里檢驗上一階段的模型，在這個階段，入組的患者越多，臨床效果越真實；第四個階段，產(chǎn)品的產(chǎn)業(yè)化落地。

腫瘤早篩產(chǎn)品開發(fā)的四個階段

盡管從供需兩旺、供需相接的角度理解腫瘤早篩還存在許多未解謎題，用技術(shù)視角切入會使問題簡單許多。通過準(zhǔn)確描述一款腫瘤早篩產(chǎn)品的生物標(biāo)志物、技術(shù)平臺和醫(yī)學(xué)統(tǒng)計，基本可以對其功能性、經(jīng)濟(jì)性做出完整刻畫。

通常，腫瘤早篩產(chǎn)品3大描述維度之間相互聯(lián)動，而這種聯(lián)動的強化或者削弱，會影響腫瘤早篩產(chǎn)品功能性和功能性之間的平衡。生物標(biāo)志物類型越豐富、數(shù)量越多、檢測難度越大，對技術(shù)平臺的要求要求越高，對應(yīng)的醫(yī)學(xué)統(tǒng)計指標(biāo)表現(xiàn)會更好，即功能性越強、經(jīng)濟(jì)性越弱；反之亦然。

一般來說，用于液體活檢的腫瘤早篩生物標(biāo)志物載體包括循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTCs）、循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）、外泌體和微小核糖核酸（miRNA）等4種。

當(dāng)被用于腫瘤早篩時，4種載體各有其優(yōu)劣。CTCs半衰期短，具有較強的實時反映能力，但豐度低，能被捕獲的數(shù)量極少；cfDNA/ctDNA對不同的腫瘤組織具有較高代表性，有助于明確腫瘤基因分型，但缺少標(biāo)準(zhǔn)化檢測流程，并且其在早期腫瘤患者血液中的豐度通常不及檢測手段的下限；外泌體則數(shù)量豐富、穩(wěn)定性好，但分離、分析靈敏度方面技術(shù)受限；miRNA在肺癌高風(fēng)險人群中顯示出良好的預(yù)測價值，但相關(guān)性研究尚有待加強。

總體而言，CTCs和ctDNA的研究較為成熟，ctDNA更具優(yōu)勢。CTCs檢測的主要痛點在于捕獲難度和識別難度較大。因為在轉(zhuǎn)移性癌癥患者的血液循環(huán)系統(tǒng)中，每 1x109個正常血細(xì)胞中只有一個CTC，而ctDNA在癌癥早期檢測的敏感性相對更高，也是目前市場上應(yīng)用最為廣泛的生物標(biāo)志物載體類型。

變異方面，通常腫瘤生物標(biāo)志物在DNA層面的變異表現(xiàn)主要包括甲基化、點突變、拷貝數(shù)變異等3種。

技術(shù)平臺方面，甲基化的檢測技術(shù)不斷更新迭代，目前依據(jù)對樣本 DNA 預(yù)處理方式的不同，可以將 ctDNA 甲基化的檢測手段分為三大類：（1）基于限制性內(nèi)切酶的預(yù)處理；（2）基于親和富集的預(yù)處理；（3）基于亞硫酸氫鹽的預(yù)處理。其中，基于亞硫酸鹽的預(yù)處理來進(jìn)行ctDNA甲基化的檢測和分析的技術(shù)最為成熟，是當(dāng)前的主流技術(shù)手段。不過，預(yù)處理方式方面也有創(chuàng)新。比如，吉因加采用了相比亞硫酸氫鹽轉(zhuǎn)化更加溫和的甲基化轉(zhuǎn)化策略，在保持高精度甲基化檢測的同時能夠檢測基因組變異。

基于亞硫酸氫鹽處理，發(fā)展出多種測定 ctDNA 甲基化的分析方法，如甲基化特異性 PCR、實時熒光 PCR、第二代測序（NGS）等。

此外，核酸質(zhì)譜平臺、快速FISH平臺也被用于腫瘤早篩。

通常，衡量一項腫瘤早篩的優(yōu)劣，會采用敏感性、特異性、診斷效率、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值等醫(yī)學(xué)統(tǒng)計指標(biāo)。

NPV 越高，意味著受檢查可以對陰性結(jié)果更加放心。仍以結(jié)直腸癌篩查為例，如果早篩產(chǎn)品的 NPV 越低，意味著假陰性比例過高，可能導(dǎo)致較多的結(jié)直腸癌患者因漏檢而貽誤治療。例如，數(shù)據(jù)顯示，常衛(wèi)清?陰性預(yù)測值（NPV）達(dá)到99.6%，可實現(xiàn)最大程度避免“漏檢”。臨床上，看篩查和體檢有相似的目的，最核心的功能幫助被檢者排除健康風(fēng)險，最大程度的保證陰性檢測結(jié)果的可靠性，敦促陽性檢測結(jié)果的被檢者到醫(yī)院就醫(yī)。

腫瘤早篩醫(yī)學(xué)統(tǒng)計指標(biāo)的相互關(guān)系

PPV/NPV與敏感性、特異性和患病率均有關(guān)系。患病率越高，陽性預(yù)測值越高，說明在高危人群中進(jìn)行檢測比較有效，假陽性發(fā)生率較低，從而避免過度診療；患病率越低，陰性預(yù)測值越高，說明在平均風(fēng)險人群中進(jìn)行檢測比較有效，假陰性發(fā)生率較低，從而避免漏檢漏診。

PPV受特異性影響也較大，在患病率相同的情況下提高特 異性比提高敏感性更有助于提高 PPV。

PPV、NPV、敏感性和特異性關(guān)系緊密且受到很多因素影響，在進(jìn)行腫瘤早篩實驗設(shè)計時，要盡量平衡三者之間的關(guān)系，尋找最佳平衡點，不可一味追求其中一項指標(biāo)。監(jiān)管部門及市場在評估產(chǎn)品性能時，也不會僅參照其中一項指標(biāo)，而應(yīng)該在了解癌種特 點和實驗條件的情況下對三個指標(biāo)進(jìn)行綜合評估來判斷產(chǎn)品的價值。

二、多組學(xué)、低通量形成腫瘤早篩技術(shù)新趨勢

具體到產(chǎn)品設(shè)計中，開發(fā)者首先需要找到生物標(biāo)志物，選定靶點、確定位點，并選用相應(yīng)的技術(shù)平臺。大量研究已經(jīng)證明，疾病的發(fā)生發(fā)展與多種因素有關(guān)，惡性腫瘤等復(fù)雜疾病涉及基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組、微生物組和代謝組等多個不同層次和不同維度的病理過程。

如果只對單一組學(xué)的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，會給靶點的篩選帶來極大的局限性。要想實現(xiàn)復(fù)雜疾病精準(zhǔn)醫(yī)療，有賴于多維度數(shù)據(jù)的積累，待多維度病患數(shù)據(jù)豐富后，對多組學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行多層次、多維度的綜合分析，有助于研究者更加全面和系統(tǒng)地認(rèn)識疾病的發(fā)生、發(fā)展，為疾病早篩、臨床診斷乃至之后的藥物研發(fā)和精準(zhǔn)醫(yī)療提供更多可用和有效信息。

在此基礎(chǔ)上，已經(jīng)有國內(nèi)團(tuán)隊結(jié)合微生物組學(xué)、代謝組學(xué)、基因組學(xué)等多維度的信息，綜合考慮了遺傳和環(huán)境因素，通過薈萃分析（meta-analysis）鑒定相對穩(wěn)定的常見腸道疾病的疾病相關(guān)菌群，進(jìn)一步考慮了細(xì)菌、真菌、古菌和病毒等不同微生物界別及它們之間的互作。例如，仁東醫(yī)學(xué)開發(fā)的結(jié)直腸腺瘤早篩產(chǎn)品，就結(jié)合了細(xì)菌和真菌兩大微生物界別。此外，為了獲得更高的靈敏度和特異性，更高級的生物信息去噪算法也是各公司搶占的技術(shù)高峰。

此外，多組學(xué)正朝著“多組學(xué)+”方向更加深入地發(fā)展，在深度和廣度上不斷拓寬。大數(shù)據(jù)和深度學(xué)習(xí)算法開始被用于腫瘤早篩，實現(xiàn)無創(chuàng)智能檢測。例如，奇云諾德推出了多組學(xué)智能系統(tǒng)、精準(zhǔn)健康管理智能AI系統(tǒng)、可視化報告管理系統(tǒng)、數(shù)據(jù)管理一體機等多款產(chǎn)品，對結(jié)直腸癌的檢測特異性和敏感度預(yù)計可以達(dá)到95%以上。

3第三篇 腫瘤早篩的合規(guī)策略

一、回顧性和前瞻性臨床研究定位腫瘤早篩功能性

對于腫瘤早篩產(chǎn)品開發(fā)，龐大穩(wěn)定的臨床樣本和堅實可靠的技術(shù)同樣重要。上百個潛在的高甲基化位點都需要經(jīng)過臨床檢驗之后才能確保它的準(zhǔn)確性和可靠性。換言之，腫瘤早篩產(chǎn)品的注冊需要經(jīng)過嚴(yán)格的回顧性和前瞻性研究。

其中，回顧性研究是指在已知患病的樣本或人群中進(jìn)行技術(shù)驗證，用于評估確診人群中分期別、分癌種的檢測敏感性以及無癌癥人群的特異性，為前瞻性干預(yù)性研究做準(zhǔn)備。

腫瘤靶點繁多，選擇哪一個穩(wěn)定可靠的生物標(biāo)志物作為鑒別腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞的標(biāo)準(zhǔn)，需要依賴大量的臨床實驗數(shù)據(jù)研究得到。如前所述，腫瘤的復(fù)雜性使得依靠單一分子標(biāo)志物進(jìn)行早期篩查可能性很低。而多類別分子標(biāo)志物的篩選也很有挑戰(zhàn)，不僅需要從種類眾多的標(biāo)志物中找到合適的，還需要建立各種可靠的低頻探測技術(shù)。這就需要組建科研攻關(guān)隊伍和企業(yè)管理隊伍，建立與多個國內(nèi)標(biāo)桿醫(yī)院的合作關(guān)系，積累臨床病人樣本，創(chuàng)建生物標(biāo)志物相關(guān)性文庫，確定早診早篩分子標(biāo)志物和檢測方法，并推進(jìn)十萬級凈化實驗室落地。

毫無疑問，科學(xué)的腫瘤早篩產(chǎn)品開發(fā)需要建立在相對確定和穩(wěn)固的技術(shù)條件上，前期技術(shù)體系的建立對于大規(guī)模前瞻隊列的實施非常重要，有利于后期對于臨床數(shù)據(jù)的分析更加深化。

二、搶先布局，推進(jìn)大隊列前瞻性試驗是主流策略

在國內(nèi)，腫瘤早篩廠商紛紛搶灘布局大隊列前瞻性臨床試驗。其中，和瑞基因開展的PreCar和諾輝健康開展的Clear-C最具代表性，分別代表了以隨訪為指征，和以金標(biāo)準(zhǔn)為指征的大隊列前瞻性臨床試驗的典型特征。

三、高投入、高風(fēng)險，前瞻性研究3大關(guān)鍵點

盡管企業(yè)紛紛搶灘，大隊列前瞻性臨床試驗仍是意見高投入、高風(fēng)險的的工作

第一，選擇與臨床需求相適應(yīng)的場景。由于前瞻性臨床研究主要為后續(xù)腫瘤早篩產(chǎn)品的臨床應(yīng)用提供證據(jù)，臨床試驗和臨床應(yīng)用的準(zhǔn)確映射是前瞻性試驗，甚至產(chǎn)品本身成敗的關(guān)鍵。不過，由于臨床真實場景存在高度復(fù)雜性，構(gòu)建相似的虛擬場景，可能出現(xiàn)意料之外的可困難。這期間，開發(fā)者需要嘗試各種方式，高效迎戰(zhàn)這些困難。

第二，精準(zhǔn)確定入組人群標(biāo)準(zhǔn)。究其根本，前瞻性臨床研究是一件結(jié)果導(dǎo)向型工作，只有真實數(shù)據(jù)與臨床試驗標(biāo)準(zhǔn)契合，才能觸達(dá)臨床試驗的終點。換言之，如果潛在入組人群本身只具備輸出達(dá)標(biāo)數(shù)據(jù)的微小可能性，前瞻性臨床研究的風(fēng)險性就會被推高。以陽性預(yù)測值指標(biāo)為例，如果開展前瞻性臨床研究所選擇的人群中，該種惡性腫瘤發(fā)病率極低，相應(yīng)的臨床試驗終點就極難觸達(dá)。

第三，投入足夠的臨床試驗管理能力。通常，腫瘤早篩項目的前瞻性臨床研究相比傳統(tǒng)臨床試驗，入組的人群規(guī)模會大很多。如果對于這些大規(guī)模人群，不難建立高效的全流程管理體系，則前瞻性臨床研究成功可能性極低。

4第四篇 腫瘤早篩的商業(yè)模式

一、從實驗室到終端，腫瘤早篩缺最后一公里

盡管很容易被人們忽略，對于國內(nèi)的腫瘤早篩產(chǎn)品，產(chǎn)品和市場從來都不是割裂的。早在2016年，諾輝健康就曾嘗試打造從線上到線下的腫瘤早篩服務(wù)閉環(huán)。

2016年2月，諾輝健康與百度醫(yī)生、泰康在線、眾安保險、愛康國賓、微醫(yī)、北京協(xié)和醫(yī)院等多家行業(yè)巨頭和知名醫(yī)院跨界合作，通過互聯(lián)網(wǎng)與保險、移動醫(yī)療、和醫(yī)院體檢產(chǎn)業(yè)聯(lián)動，構(gòu)建癌癥早診與預(yù)防的全景地圖。

幾乎從那時起，腫瘤早篩從終端應(yīng)用場景，經(jīng)由商業(yè)網(wǎng)絡(luò)，將樣本送到醫(yī)學(xué)實驗室的格局就不曾改變。

唯一發(fā)生變化的是，終端場景更加多元，越來越多的腫瘤早篩產(chǎn)品走進(jìn)院內(nèi)，更多產(chǎn)品甚至直接從院內(nèi)走出；商業(yè)網(wǎng)絡(luò)更加豐富，藥企、零售藥店等紛紛加入進(jìn)來；樣本類型也更加多樣，隨著技術(shù)平臺端的持續(xù)優(yōu)化，現(xiàn)有的各種醫(yī)學(xué)檢測平臺，悉數(shù)都可以被用于腫瘤早篩。

不過，即便到今天，腫瘤早篩的最后一公里從未真正打通。對于多數(shù)潛在用戶而言，沒有足夠豐富的腫瘤早篩供選擇，并且更多的潛在用戶尚未被調(diào)動起來。

二、借力B端網(wǎng)絡(luò)，中心化模式穿透力顯不足

目前，腫瘤早篩服務(wù)或者產(chǎn)品在商業(yè)化的過程中，主要選擇了2B2C的模式。在廠商和終端用戶之間，隔著由醫(yī)療機構(gòu)、體檢機構(gòu)、保險公司、社區(qū)等構(gòu)成的復(fù)雜B端網(wǎng)絡(luò)，整個體系以生態(tài)圈的方式運行，中心化特征明顯。

其中，體檢機構(gòu)是現(xiàn)階段市場競爭相對充分的腫瘤早篩B端網(wǎng)絡(luò)。目前，大多數(shù)實現(xiàn)商業(yè)化的腫瘤早篩產(chǎn)品都是以特色檢查項目的形式嵌入體檢機構(gòu)的高端體檢套餐進(jìn)行銷售，愛康國賓、美年健康等全國連鎖民營體檢機構(gòu)是這一模式的主要場景。例如，諾輝健康、泛生子與愛康國賓建立了穩(wěn)定的合作關(guān)系，基準(zhǔn)醫(yī)療的膀胱癌早篩項目也在近期入駐，美年健康則依托持股的美因基因開展結(jié)直腸癌早篩項目。此外，部分公立醫(yī)療機構(gòu)內(nèi)的健康管理中心也是腫瘤早篩產(chǎn)品的商業(yè)化場景。例如，和瑞基因的萊斯寧就主要在前期參與PreCar項目的院內(nèi)體檢中心落地。

隨著有限的體檢機構(gòu)市場日趨擁擠，一些廠商嘗試開辟民生項目市場。例如，鹍遠(yuǎn)生物、泛生子紛紛把地方民生項目合作作為重要的商業(yè)化路徑。盡管民生項目具有迥異的商業(yè)邏輯，不同癌種發(fā)病也存在地區(qū)差異性。目前，民生項目仍然是腫瘤早篩實現(xiàn)放量的重要可能性途徑。在各地方政府的財政預(yù)算中，往往都配置了重大疾病防控資金。近年來，在健康中國規(guī)劃中關(guān)于鼓勵新技術(shù)臨床應(yīng)用要求的推動下，各地衛(wèi)健委、疾控部門越來越多地傾向于在實踐中嘗試性能更優(yōu)異，但成本相對高的新技術(shù)。

院外：腫瘤早篩聯(lián)動保險2.0

相對于多年前的設(shè)想，技術(shù)驅(qū)動下，腫瘤早篩與商業(yè)保險的聯(lián)動形式變得更加多元。

目前，商業(yè)健康保險的功能已從基本的醫(yī)療費用補償向預(yù)防、治療、康復(fù)為一體的綜合性健康管理轉(zhuǎn)變。由于癌癥特性，當(dāng)患者因癥狀凸顯就醫(yī)，通常就已經(jīng)是晚期了，即使有保險金的支持，恢復(fù)健康的概率也會很小。連接專業(yè)癌癥早篩檢測等服務(wù)，保險的角色從后端被動補償延伸到前端主動預(yù)防，在健康管理鏈條中位置前移、延展。

院外：互聯(lián)網(wǎng)+腫瘤早篩

探索腫瘤領(lǐng)域的互聯(lián)網(wǎng)+醫(yī)療健康服務(wù)，聚焦于線上慢病復(fù)診、隨訪管理、醫(yī)患教育、以及相關(guān)產(chǎn)品的研究與開發(fā)等領(lǐng)域，來共同建設(shè)腫瘤云診室的慢病管理服務(wù)體系，基于互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)療運營、專科慢病管理體系以及線上線下的醫(yī)療資源，結(jié)合腫瘤基因檢測產(chǎn)品、數(shù)據(jù)服務(wù)、科研服務(wù)能力。

院內(nèi)：一體化全流程解決方案

隨著腫瘤患者基數(shù)增長、靶向療法和免疫療法滲透率提高、NGS檢測應(yīng)用不斷增多，醫(yī)院（尤其是腫瘤專科醫(yī)院以及大型三甲醫(yī)院）自行開展腫瘤NGS檢測的需求逐漸旺盛。有的腫瘤早篩廠商嘗試運用腫瘤NGS全自動分析解讀一體機，與測序儀直連，直接讀取測序原始數(shù)據(jù)，準(zhǔn)確分析解讀變異的臨床意義，在離線狀態(tài)下全自動化生成用戶友好的解讀報告，實現(xiàn)一鍵式生信分析和解讀及個性化報告生成。

院內(nèi)：進(jìn)入臨床指南

如果一體化全流程解決方案對應(yīng)了前沿檢測服務(wù)的LDT模式滲透能力，被納入臨床指南則是相應(yīng)檢測技術(shù)獲得產(chǎn)品注冊證書后采用的主要策略。這一點，在基于NGS平臺，甚至更早期的分子檢測平臺對應(yīng)的診斷技術(shù)中已經(jīng)得到反復(fù)驗證。在某種程度上，一部分腫瘤早篩需求勢必需要通過重復(fù)上述過程來滿足。

院內(nèi)：合作藥企

大型藥企往往內(nèi)置或者外置了充分的銷售網(wǎng)絡(luò)，這些終端銜接的醫(yī)療資源，對于奮力穿透院內(nèi)市場的腫瘤早篩廠商而言，具有一定的復(fù)用價值。根據(jù)合作期限、目標(biāo)市場、排他性等方面的差異，腫瘤早篩廠商與大型藥企可能建立或緊密、或松散的合作關(guān)系。

三、腫瘤早篩的終局猜想：直接服務(wù)C端人群

從前文分析可以看出，腫瘤早篩產(chǎn)品如果要實現(xiàn)足夠的市場穿透能力，具備直接服務(wù)C端人群的能力至關(guān)重要，將主要應(yīng)用場景從天花板相對有限的醫(yī)療機構(gòu)、體檢機構(gòu)，轉(zhuǎn)移到更具備放量勢能的大健康管理，讓2C模式逐步從2B2C模式的附屬，轉(zhuǎn)變?yōu)椴Ⅰ{齊驅(qū)的主流模式之一，是我們在現(xiàn)階段對腫瘤早篩終局的猜想。

誠然，一款健康檢測產(chǎn)品，從院外收斂到院內(nèi)，再從院內(nèi)輻射到院外，其本質(zhì)特征必然發(fā)生改變。總體而言，檢測精準(zhǔn)度高、使用方便、穩(wěn)定性好，是腫瘤早篩產(chǎn)品的生命力所在。

眼下，終端用戶因為操作習(xí)慣和檢測標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)一問題，主動替代意愿比較低，率先進(jìn)入市場的早篩產(chǎn)品將獲得巨大的先發(fā)優(yōu)勢。也就是說，留給腫瘤早篩廠商的時間并不多。因此，對于現(xiàn)階段的腫瘤早篩廠商而言，一方面要選定科學(xué)的生物標(biāo)志物和技術(shù)平臺，加快推進(jìn)前瞻性臨床試驗，不斷把產(chǎn)品研發(fā)推向大規(guī)模商業(yè)化能力的前端；另一方面，要全方位搜索潛在用戶的高密度場景，快速把服務(wù)能力延伸到這些場景下。

實際上，無論是在醫(yī)療機構(gòu)、體檢機構(gòu)的拼殺，還是創(chuàng)新模式將保險公司、社區(qū)、互聯(lián)網(wǎng)等元素融入到游戲規(guī)則中，腫瘤早篩廠商在做的，都是錨定最密集的用戶場景，盡量建立品牌獨占能力。

在策略為王的時代，進(jìn)一步優(yōu)化產(chǎn)品策略、卡位對手，構(gòu)筑競爭壁壘是迫在眉睫的工作。