在過去的半年中，早篩成為了腫瘤NGS行業的核心話題之一。早篩無疑是個完美的故事邏輯，既契合“早發現，早治療”的概念，又有足夠大的想象空間。但從目前為止的行業發展上看，早篩距離登堂入室成為腫瘤NGS企業的第二增長曲線，可能還有很長一段路要走，中間要突破技術難題，還要進行市場教育。在當下這個伴隨診斷市場逐漸定型的時段，早篩恐怕還擔不起第二曲線的重任。

如果我們將視線向后端移動，在伴隨診斷之后，還有一片廣博的市場待開掘——復發監控。

在我們提筆撰文之時，腫瘤NGS企業已經在復發監控領域做出了不少動作。從2020年下半年開始，基于MRD（微小病灶殘留）的腫瘤復發監控成為了行業“隱形”的熱點，業內消息遍地開花，臨床成果發表、產品發布、企業合作，多個不同維度的產業動態陸續登場，基于MRD的腫瘤復發監控火到出圈已經指日可待。

因此我們今天想聚焦到這個非常具體的場景中，在行業風起之時，通過對市場發展的判斷、行業信息的梳理和幾個核心案例的解讀，為這個即將到來的大熱點，率先豎上一支風向標。

通過ctDNA發現MRD，掘金近千億市場

腫瘤復發，本質上是因為患者接受標準治療之后，病灶位置仍然存在的微小病灶殘留（MRD）。MRD在被重新激活后，最終導致了患者的腫瘤復發。既然無法直接觀測到MRD，那么就只能通過其釋放的信號來發現其存在。而目前最佳的發現方法，就是基于NGS技術的ctDNA液體活檢。MRD釋放出的ctDNA無法避免的會攜帶有腫瘤特異性的低頻突變，通過NGS測序就可以比較準確的從血漿的cfDNA中找到哪些是來自于MRD的ctDNA，再根據ctDNA的含量判斷MRD的存在情況。

MRD并非是近兩年才剛剛興起的新概念，只不過由于過去ctDNA檢測MRD的方法論尚未成熟，臨床研究數據不夠完善，行業也沒有形成相對統一的標準，因此一直沒有成為行業發展的熱點話題。但是從2020年下半年開始，隨著有關MRD監控相關臨床數據的陸續披露，這個并不算新的發展方向開始展現出獨有的魅力。

作為和早篩、伴隨診斷并列的應用場景，復發監控在腫瘤NGS行業中的地位并沒有得到足夠重視。

從形式上看，復發監控的應用和早篩類似，同樣是在用戶尚未察覺的情況下發現腫瘤的發生發展，只不過由于患者此前的診療記錄，其篩查的目的性更加具體，也有患者術后的數據可作為參照。而從市場上看，雖然復發監控相較早篩適應人群較小，但是其面向群體的付費意愿強，基本不需要經歷漫長的市場教育過程，更可能實現快速增長。

復發監控的市場空間和伴隨診斷更加接近。二者的患者基數基本是一致的，在單個用戶的費用方面，伴隨診斷單價高，但是只做一次；復發監控周期較長，單次價格便宜，但是總價還是可以與伴隨診斷持平。

對于復發監控來說，其市場規模對應的是術后存活的腫瘤患者。國內市場的數據不容易直接測算，但是我們可以大概按照美國市場的情況來類比一下。根據發表于《新英格蘭醫學雜志(NEJM)》上的一項研究數據，到2020年，美國現存曾罹患癌癥的人數達到1690萬人，排除少部分長期帶癌生存的患者，復發監控在美國可切入的人口規模在1500萬左右。

美國可以積累如此之高的存量市場，很重要的一點在于其巨額醫療投入下帶來的高生存率。美國的癌癥患者總體五年生存率已經達到了70%，而我國則略高于40%。因此我國在2019年發布的《關于實施健康中國行動的意見》中提出了2030年總體癌癥5年生存率不低于46.6%的目標。從這一角度上講，復發監控手段的應用對于我國實現2030年的目標尤為重要。

根據世界衛生組織國際癌癥研究機構（IARC）最新發布的2020年統計數據，中國2020年新發癌癥病例457萬例。而美國同年的新發癌癥病例在228萬人。國內每年的新發患者人數大約是美國的兩倍，但是考慮到較低的五年生存率，預期國內的存量腫瘤患者大概在2000萬人。按照每名患者每半年消費2000元進行一次復發監控的篩查，那么國內的復發監控市場估計可以達到800億人民幣。

復發監控的臨床意義毋庸質疑，另一個問題就在于什么指標可以表征腫瘤復發跡象。臨床上常用的方法是CEA（癌胚抗原）和影像學檢查，但是前者對復發監控的作用極低，后者無法預先預告，只能在復發后發現腫瘤。

全球已有產品獲批，覆蓋范圍從血液瘤擴大到實體瘤

在新方向的洞察方面，國外似乎總是比國內先行一步。歐盟和美國FDA都已經批準了部分MRD復發監控產品上市，其中甚至包括有國內企業的產品。

國外有關MRD的企業進展

國外的產業進展重點集中在兩家企業身上，Adaptive Biotechnologies和Guardant Health。

Adaptive Biotechnologies核心是一家免疫治療研究公司，其業務線囊括了藥物發現、基于TCR抗原的生命科學研究，和基于MRD檢測的臨床診斷。

Adaptive的ClonoSEQ是目前為止唯一一款獲FDA批準用于MRD檢測的液體活檢產品，最初在2018年獲批，隨后又在2020年獲得了適應癥擴大。由于無法通過影像學方法進行早期篩查，MRD檢測對于血液瘤有著格外重要的意義。因此血液瘤相關的臨床指南，尤其是在急性淋巴細胞白血病（ALL）和多發性骨髓瘤（MM）中，都有提到MRD狀態是臨床結果和對治療反應的可靠指標。也因此ClonoSEQ的市場價值凸顯。

目前為止ClonoSEQ的覆蓋范圍一直局限在血液腫瘤范圍內，沒有向外擴展到實體瘤范疇。但畢竟血液瘤患者基數較少，與實體瘤有著巨大的差距，從長遠的角度上看，還是實體瘤的市場空間更大。

在實體瘤方面的突破，就不得不提到近期產品剛推出，就立刻在紐約獲得小范圍批準的Guardant Health。

2021年2月，Guardant Health推出了自己的MRD檢測產品Guardant Reveal，并且很快在兩個月后獲得了紐約州衛生部臨床實驗室評估項目（CLEP，Clinical Laboratory Evaluation Program ）的許可，通過分析患者的MRD（微小病灶殘留），來對結腸癌術后患者進行長期的復發監控。

相比于被Illumina 80億美元收購的Grail，或是在2018年被羅氏以24億美元收購的Foundation Medicine。Guardant Health在國內的知名度可能略遜一籌。但實際上，這家明星企業自2018年上市依賴股價始終維持在高位，目前市值已經突破100億美元，是全球最值錢的腫瘤NGS企業之一。
Guardant Reveal是一款基于NGS的液體活檢測試。最初在2018年Guardant Health上市時，Guardant Reveal（當時該項目代號為LUNAR-1）就已經展現出了自己的臨床價值。在一項與MD安德森癌癥中心的合作中，Guardant Health評估了一些結直腸癌患者的標本，這些患者都經歷了手術根治，并且有長達五年的隨訪數據。Guardant Reveal在48%的患者身上找到了殘留腫瘤指征，而根據患者的臨床記錄，這些患者無一例外，在術后的18個月內發生了腫瘤復發。

隨后，Guardant Health開展了一項前瞻性臨床研究。主要里程碑分析中納入的84位患者均在完成最終治療后約1個月采集了血液樣本。在隨后1年多的隨訪期間，所有在初次檢測中發現復發指征的患者全部發生了腫瘤復發。如果只考慮術后一個月采集的樣本給出的分析結論，Guardant Reveal的靈敏度和特異性分別可以達到55.6%和100%，也就是說沒有誤診，但是發生了比較頻繁的漏檢。而如果引入周期性的監測，則靈敏度可以顯著提升36%，最終超過90%。

基于這一系列優秀的臨床結果，Guardant Health推出自己的產品，并獲得部分監管部門的青睞也變得順理成章。

國外有關MRD的合作進展

有已經進入審批環節的產品作為基礎，國外提供MRD檢測的企業一直與制藥企業保持著緊密的合作關系。拿下首款獲批產品的Adaptive Biotechnologies很早就開始與安進、基因泰克等企業推進血液瘤方面的合作，其他一些切入這一領域的企業，如ArcherDX、Natera、Genetron Health等，也通過與藥企合作的方式，分攤自己的產品研發投入，并獲得更豐富的臨床研究數據集。

在2021年1月，早篩賽道的一級市場“吸金王”GRAIL也宣布通過藥企合作的方式入局MRD早篩賽道。這家以開展巨型前瞻性早篩隊列而聞名天下的企業，終于突破了自己的舒適區，開始進軍新領域，并且首次發布就是安進、阿斯利康、BMS三家同時合作。早篩巨頭的入局進一步彰顯出MRD檢測賽道的含金量，不知道Grail能否也在新賽道中繼續呼風喚雨。

從整體國外的風向上看，MRD復發監控似乎即將突破自己多年來的瓶頸。頭部企業的產品開始向申報上市沖擊，與藥企之間的合作也更加緊密。而這種山雨欲來的狀態，吸引了更多企業向這一領域集中布局，整個產業表現出非常明顯的上揚趨勢。

國內大小企業悉數入場，新進展層出不窮

此時我們再把目光放回到國內。國內的基因檢測產業是少數能與全球齊頭并進的生物產業之一。在MRD檢測這個具體的場景中，國內企業也不遑多讓。

國內有關MRD的指南和共識進展

在產業發展的同時，國內的指導原則和臨床共識已經開始快速跟進。科研領域，關于實體瘤的臨床共識已經在肺癌領域率先突破。監管層面上，CDE則已經開始就血液瘤的相關應用擬定指導原則。

國內的產業發展從時間線上基本和國外保持一致，從很早開始就有不少企業開始布局。但是從2020年下半年，開始出現集中的信息披露，新產品、新合作、新科研進展層出不窮。

近期國內有關MRD的相關披露

國內的MRD檢測熱起來，要從2020年10月算起。國內兩家腫瘤NGS上市企業相繼發表有關MRD的新消息。泛生子與杭州的一家初創企業艾沐蒽生物達成了獨家許可協議，獲得了該企業血液腫瘤微小殘留病（Seq-MRD）產品的全球獨家許可，并將加速產品開發和商業化；燃石醫學則在首屆國際液體活檢大會上發表了自己的多組學MRD檢測成果，對肺癌診療的進一步精準化提供了重要的參考意義。

隨在2020年11月，臻和科技也宣布自己的MRD檢測產品上市。2021年5月，泛生子在2021年一季度報發表之際，通過其CEO王思振之口，宣布了以LDT形式正式發布早先達成合作的血液瘤檢測產品Seq-MRD，同時在實體瘤領域表示“得益于Mutation Capsule技術，肝癌和結直腸癌實體瘤MRD檢測項目得到出色的初步結果，并計劃將轉向更大的多中心研究”。幾乎同一時間，世和基因與中山大學、復旦大學等研究機構共同完成的國內首個多中心前瞻性腸癌MRD研究結果，在《Journal of Hematology & Oncolology》上正式發表。

四家腫瘤NGS頭部企業相繼宣布入局MRD檢測，這個場景恐怕很難不成為行業熱點。

接著2021年開年，桐樹基因、慧渡醫療等相繼發布了自己的MRD檢測產品；泛因醫學的血液腫瘤MRD檢測產品更是獲得了歐盟的CE準入資質，闖入海外市場。

大企業爭相布局，小企業迅速跟進，MRD檢測一下在圈子里火了起來。作為國內腫瘤NGS行業的頭部企業之一，世和基因也在MRD領域進行了相關布局，并且用一項扎實的臨床研究成果去詮釋MRD檢測的臨床價值，展現自己在MRD領域取得的進展。

結合伴隨診斷與復發監控，形成全治療周期解決方案

早篩的大火和MRD檢測的爆紅，二者其實都指向了同一個結論——伴隨診斷技術的成熟正推動著基因檢測行業向外擴張。

伴隨診斷技術已經基本發展成熟，根據不同需要，患者可以靈活的在單癌種小panel、泛癌種大panel和全外顯子測序中靈活選擇。國內大部分地區的市場教育已經比較完善，醫生對于伴隨診斷的臨床價值有清晰的認識，患者也可以理解伴隨診斷對其治療進程的重要性。目前國內的腫瘤NGS企業已經基本把市場發掘完成，想要繼續依靠伴隨診斷服務保持高營收增長率，將會變得越來越困難。

因此腫瘤NGS企業在這個階段開始推動自己的第二曲線增長。有很多企業提前預見到了這一點，在伴隨診斷市場飽和之前就已經提前進行了布局。以伴隨診斷為出發點，企業業務沿著腫瘤診療路徑向前后移動。向前移動即是腫瘤早篩，讓更多健康人可以免受腫瘤的困擾；向后移動即是復發監控，讓更多術后的腫瘤患者可以免受復發的困擾。這也就是為什么早篩和MRD監控會在近期成為行業熱點。

那么腫瘤NGS行業的終局將是怎樣的？目前企業提供的服務都還是呈點狀分布，早篩是早篩，伴隨診斷是伴隨診斷，復發監控是復發監控。未來隨著早篩和復發監控技術的成熟，腫瘤NGS也必然會走向更加適應消費者使用習慣的一站式服務，從早篩的發現腫瘤，到伴隨診斷輔助治療方案制定，再到治療后的復發監控，為人們提供全生命周期的腫瘤解決方案。

但從現在的情況上看，將早篩納入這個體系中似乎還為時過早。早篩目前的應用場景還集中在幾個大癌種，尤其是結直腸癌中，市場教育工作也還在進行，距離全面鋪開還有比較長的距離。復發監控作為一個偏剛需性的應用場景，患者的付費意愿更強，企業也可以通過LDT的模式先提供服務，不必像早篩一樣強調拿證的重要性。

所以現在談“全生命周期”的解決方案可能還為時過早，但或許我們可能很快就能看到。這種新模式的形成或許將成為腫瘤NGS行業下一階段增長的核心動力，讓更多腫瘤患者不再生存在腫瘤復發的陰影之下。