頭頸部腫瘤是一組高度侵襲的異質性腫瘤，是全球第六大常見的癌癥類型。其中，90％的頭頸部腫瘤是鱗狀細胞癌。由于大眾認知不足，頭頸部腫瘤的危害性時常被忽略，致使70%-80%的患者在確診時已是局部晚期或晚期，給治療增加了難度且50%-60%的患者在兩年內會出現(xiàn)復發(fā)，最終導致較差的預后和高死亡率。

根據(jù)國際研究機構的最新數(shù)據(jù)顯示，2020年中國新增的頭頸癌患者人數(shù)達到了14.2萬，發(fā)病率僅次于排第八位的甲狀腺癌且呈現(xiàn)穩(wěn)定上升趨勢，死亡人數(shù)接近7.5萬。

PD-1單抗的出現(xiàn)為頭頸癌帶來了全新的治療方式。2021年，歐迪沃（O藥）的頭頸癌適應癥正式在國內獲批。但同年，英國權威機構卻不推薦O藥用于頭頸癌患者。

PD-1單抗為何會在頭頸癌適應癥上出現(xiàn)互相矛盾的復雜局面？在PD-1之后，又將由哪些靶點參與頭頸癌的廣闊市場？

手術、放化療、EGFR靶向藥：延長生命，但難以治愈

以往對于頭頸癌的治療主要依靠手術結合放化療。但手術在頭頸癌的治療上，實施難度較高。一方面因為在部分細分癌種（典型的如鼻咽癌）中手術較難實施；另一方面，由于手術位置在患者頭頸部，術后可能影響患者的容貌、語言甚至吞咽功能，嚴重影響患者生活質量。

相比于手術，放化療手段在頭頸癌治療中的應用受限較少。但是考慮到患者常出現(xiàn)的復發(fā)和遠端轉移，放化療只能在短期內控制病情進展，但無法讓患者實現(xiàn)長期帶瘤生存。

在傳統(tǒng)治療方式收效甚微的情況下，靶向治療的出現(xiàn)為患者帶來了新的治療選擇。2006年，美國FDA批準愛必妥（西妥昔單抗）與放療聯(lián)合（一線）或單藥（標準治療后）用于治療非轉移性頭頸癌，2011年適應癥又被拓展到與化療藥物聯(lián)用治療轉移性頭頸癌。就此西妥昔單抗成為了全球首個用于治療頭頸癌的靶向藥物。

從臨床數(shù)據(jù)上看，西妥昔單抗與標準治療相比，可有效的延長患者生存期。在西妥昔單抗的EXTREME研究中，西妥昔單抗與化療聯(lián)用較單獨使用化療相比，患者的總生存期延長了近3個月。而在中國開展的進一步研究CHANGE-2中，與單純化療相比，西妥昔單抗聯(lián)合鉑類化療將患者的總生存期提高了2.2個月，并且客觀緩解率（ORR）達到了50%。基于EXTREME和CHANGE-2研究的優(yōu)秀結果，愛必妥在2020年也獲得了我國的國家藥監(jiān)局批準，與鉑類或氟尿嘧啶化療聯(lián)合，用于復發(fā)/轉移性頭頸部鱗狀細胞癌的一線治療。

西妥昔單抗成為頭頸癌患者的福音，關鍵在于其針對的靶點EGFR在頭頸癌中廣泛存在突變。但從另一方面講，EGFR靶向藥雖然總體有效率較高，但其療效也只是優(yōu)于化療，無法“治愈”頭頸癌。

PD-1單抗：療效拔群但有效人群卻很有限

在EGFR之后，頭頸癌的新轉機出現(xiàn)在了PD-1上。以PD-1單抗為首的免疫治療幾乎可以覆蓋所有類型的腫瘤，頭頸癌自然也是其關注的適應癥之一。盡管FDA已經(jīng)批準了PD-1用于治療頭頸癌，但總體緩解率較低。

2016年，K藥和O藥相繼獲批頭頸癌適應癥。首先是2016年8月，K藥憑借KEYNOTE-012，一項多中心非隨機1b期臨床研究中納入的頭頸癌患者的治療數(shù)據(jù)，獲得了FDA的加速批準，用于含鉑化療期間或化療后病情進展的復發(fā)性或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC）患者。

在該項研究中，K藥的客觀緩解率（ORR）和完全緩解率（CR）并不算亮眼，分別只有16%和5%。但是在緩解患者的持續(xù)時間上，實現(xiàn)緩解的患者中，有82%緩解持續(xù)時間在6個月以上。再加上頭頸癌本身對于新治療方案的強烈需求，F(xiàn)DA選擇將K藥“提前放行”。

在隨后進行的Ⅲ期臨床研究Keynote-040中，K藥基本延續(xù)了Ⅱ期臨床時的表現(xiàn)。中位總生存期延長了1.5個月，12個月時的生存率達到37%，而對照組為26.5%。在總體接受治療的群體上看，明顯有效，但是突破性不夠強。

在K藥通過快速審批之后，O藥的覆蓋范圍也很快跟上。2016年11月，O藥也獲批了與K藥相同的適應癥，含鉑化療期間或化療后病情進展的復發(fā)性或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌。但是O藥并不是借助快速通道，而是憑借一項扎實的Ⅲ期臨床試驗（CheckMate-141）結果。

CheckMate141將受試者以2:1的比例隨機分配到Opdivo治療組（240例）和研究者選擇療法對照組（121例）中。2016年1月，該臨床試驗的獨立數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會（DMC）在評估中期數(shù)據(jù)后認為，該臨床研究已經(jīng)達到了主要研究終點，并因此提前終止了該項臨床試驗。在該項研究中，O藥組的死亡風險降低了30%，中位總生存期達到了7.5個月，相較于對照組的5.1個月，明顯的延長了患者的存活時間。

在雙雙獲批二線治療后，PD-1單抗也進一步向一線治療進軍。2019年6月，F(xiàn)DA批準K藥單藥一線治療PD-L1陽性，或者聯(lián)合常規(guī)化療一線治療轉移性或不可切除的復發(fā)性HNSCC；在國內，2020年12月，國家藥監(jiān)局官網(wǎng)上顯示K藥單藥治療PD-L1陽性的轉移性或不可切除的復發(fā)性HNSCC狀態(tài)已經(jīng)更新為“審批完成-待制證”，標志著國內的頭頸癌免疫治療進入一線治療序列。

另外如果已經(jīng)使用了K藥進行一線治療，在二線階段就不會再單獨使用PD-1單抗。對于PD-1單抗不敏感的患者來說，在一線治療無效之后，二線治療還是只剩下標準治療方案可以使用。也就是說，PD-1單抗的治療順位提前，同時代表著HNSCC的二線治療再一次出現(xiàn)了缺位。

雖然PD-1單抗最終在頭頸癌治療上得到了監(jiān)管部門的認可，但其研發(fā)進程卻并非一帆風順。

2017年7月，K藥的壞消息傳來。Keynote-040的中期結果中，相較化療或西妥昔單抗，K藥確實降低了18%的死亡率，但是并未能明顯改善總生存期。所幸Keynote-040最終結果還是達到了臨床終點，否則Keytruda可能會面臨頭頸癌適應癥被撤銷的窘境。

最新的壞消息在2021年1月，英國國家衛(wèi)生與保健卓越研究所（NICE）發(fā)布建議，不推薦O藥用于治療在鉑類化療期間或之后疾病進展的復發(fā)性或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌（SCCHN）成人患者。提出這一建議的關鍵原因在于，CheckMate141研究中，并沒有對比O藥與目前治療頭頸癌的最佳化療藥物多西紫杉醇之間的療效差異。

無論是K藥還是O藥，最終展現(xiàn)出的事實都是，PD-1單抗對部分頭頸癌患者確實有療效，并且敏感的患者可以實現(xiàn)非常不錯的治療效果。但是對于不敏感的患者來說，PD-1單抗并未表現(xiàn)出顯著優(yōu)于化療的臨床價值。這就極大的削弱了PD-1單抗在頭頸癌診療上的突破性地位。整體來說，PD-1單抗在頭頸癌上對患者來說響應率不佳，僅有小部分患者延長了生存期。

PI3K抑制劑：有望成為頭頸癌新突破

藥物臨床試驗登記與信息公示平臺上顯示的頭頸癌臨床研究

據(jù)藥物臨床試驗登記與信息公示平臺顯示，目前國內正在進行頭頸癌注冊臨床研究的產(chǎn)品大概可以分為三類。第一類是表現(xiàn)出臨床潛力的新靶點，以PI3K為主；第二類是已經(jīng)明確在頭頸癌中有效的兩個核心靶點，EGFR和PD-(L)1；第三類就是其他一些仍在早期研發(fā)中的靶點。

1、PI3K單抗：阿諾醫(yī)藥已進入Ⅲ期臨床，或將補上PD-1治療空缺

處于Ⅲ期臨床研究的產(chǎn)品中，除了四款PD-(L)1單抗之外，只有阿諾醫(yī)藥的一款pan-PI3K抑制劑。考慮到PD-(L)1相關研究已經(jīng)比較豐富，PI3K作為頭頸癌治療中的新靶點，給市場帶來了巨大的空間。

如果從全球PI3K單抗的發(fā)展上看，已經(jīng)有五款PI3K單抗獲批上市，但適應癥以血液瘤和乳腺癌為主，目前暫無獲批頭頸癌適應癥的PI3K單抗產(chǎn)品，甚至正在重點突破頭頸癌適應癥的產(chǎn)品也為數(shù)不多。

正在國內進行頭頸癌相關研究的PI3K抑制劑主要有兩款，阿諾醫(yī)藥的Buparlisib和峻德生物的TL117。本文將以臨床進展速度較快Buparlisib為例，探討PI3K抑制劑在頭頸癌中的臨床價值。

Buparlisib最初由諾華研發(fā)。2018年7月，阿諾醫(yī)藥與諾華達成一項協(xié)議，獲得了Buparlisib的全球獨家開發(fā)、生產(chǎn)與銷售權力。在此前諾華主導下進行的Ⅱ期臨床研究BERIL-1中，Buparlisib聯(lián)合紫杉醇表現(xiàn)出極高的臨床價值。根據(jù)這項Ⅱ期臨床研究發(fā)表的相關文獻中提到的數(shù)據(jù)，實驗組（Buparlisib+紫杉醇）的客觀緩解率（ORR）達到了39%，而對照組（安慰劑+紫杉醇）則只有14%。同時實驗組也以10.4個月的中位總生存期的數(shù)據(jù)，與對照組的6.5個月拉開了明顯的差距。Buparlisib也憑借在Ⅱ期臨床研究中的出色表現(xiàn)，獲得了美國FDA授予的快速審批通道資格。

更令人驚喜的是，在動物模型中，Buparlisib顯著抑制腫瘤生長，并在PD-1抑制劑難治性荷瘤小鼠中呈現(xiàn)劑量反應趨勢。這意味著Buparlisib不但對于PD-1單抗不敏感的人群有效，甚至可能可以與PD-1單抗相互配合，形成合力，覆蓋所有頭頸癌人群。

在Ⅲ期臨床研究方面，Buparlisib已于2018年12月和2020年7月，分別獲得了美國FDA和我國NMPA的臨床研究許可。而且FDA還同意阿諾醫(yī)藥在期中分析結果時，若客觀緩解率（ORR）達到預設要求，即可提前提交NDA。這也意味著Buparlisib在頭頸癌適應癥上的研發(fā)進展可能將會進一步加速。

2021年4月15日，阿諾醫(yī)藥宣布Buparlisib聯(lián)合紫杉醇用于治療復發(fā)性或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌的Ⅲ期臨床研究已經(jīng)在上海東方醫(yī)院成功完成首例患者給藥。此研究將在北美、歐洲及亞太的15個主要國家和地區(qū)中的150多家研究中心招募近500位頭頸部鱗狀細胞癌患者，入組標準包括曾接受過PD-1/PD-L1單藥治療，PD-1/PD-L1聯(lián)用鉑類化療或按序列接受PD-1/PD-L1治療和含鉑類化療（無論先后順序）后出現(xiàn)疾病進展的患者。

這同時也意味著PI3K藥物在頭頸癌領域的首個大型Ⅲ期臨床研究已正式開啟，距離看到頭頸癌領域的新機制治療方案已經(jīng)近在咫尺。

2、EGFR、PD-(L)1：賽道擁擠且療效有限

除了PI3K抑制劑值得關注之外，其他或在頭頸癌上快速取得突破的產(chǎn)品，幾乎都聚焦到了已經(jīng)經(jīng)過臨床驗證的靶點上。

首先在EGFR靶點，復宏漢霖已經(jīng)進行了比較集中的布局，包括自研的新產(chǎn)品HLX07和西妥昔單抗的生物類似藥產(chǎn)品JZB29。JZB29的研發(fā)路線比較目前研發(fā)的進展相對較慢，而HLX07在頭頸癌治療上則是選擇了與PD-1聯(lián)用。

除了復宏漢霖的兩款產(chǎn)品之外，樂普生物的控股公司美雅珂生物也有一款EGFR靶點的ADC單抗，目前正在Ⅱ期臨床研究中，但目前披露的信息有限。

PD-(L)1的產(chǎn)品就比較多了，默沙東的K藥、神州細胞的SCT-I10A、羅氏的阿特珠單抗、正大天晴的TQB2450都已經(jīng)進入了Ⅲ期臨床階段；Ⅱ期階段還有君實生物的特瑞普利單抗、恒瑞醫(yī)藥的PD-L1+TGFβ雙抗SHR-1701、復宏漢霖的HLX10等也在向這一靶點布局。

頭頸癌適應癥對于擁擠的PD-(L)1單抗市場來說，目前僅有O藥剛剛進入國內市場。因此無論是尚未獲批的新產(chǎn)品，還是已經(jīng)獲批的頭部產(chǎn)品，都還在向這一領域布局。但從以往的研發(fā)情況上看，PD-1單抗的研發(fā)屢次受阻，PD-L1單抗更是如此，2018年阿斯利康的PD-L1聯(lián)合CTLA4的藥物組合就在Ⅲ期臨床中折戟，2020年輝瑞/默克的PD-L1單抗Avelumab的Ⅲ期臨床研究也未能達到無進展生存期(PFS)的主要終點。

因此這些基于現(xiàn)有機制的頭頸癌治療新產(chǎn)品面對的，不論是與已獲批上市還是在臨床階段的產(chǎn)品，PI3K抑制劑在頭頸癌這一適應癥上存在較大潛力。

3、其他新機制產(chǎn)品：乏善可陳

其他的新基制產(chǎn)品本身數(shù)量不多且研究階段也相對落后。不考慮利用了已知機制的聯(lián)合用藥和雙抗的話，就只有潤新生物的Na+/K+-ATP 酶抑制劑RX108和君實生物的BTLA單抗JS004，短期之內不會有太多突破產(chǎn)生。

總結來看，目前頭頸癌治療領域，以手術+化療的傳統(tǒng)治療方案仍是目前臨床上使用的主流手段；EGFR靶點和PD-(L)1抑制劑正逐漸介入其中，但是前者效果欠佳，后者有效群體有限，臨床上還有較大的治療空缺。

從目前在研的藥物上看，PI3K單抗已經(jīng)披露的臨床研究結果表現(xiàn)出較大的治療潛力，尤其在PD-(L)1單抗無效的人群中，或有極佳的補位作用，為頭頸癌治療帶來全新突破。