本文作者 瓣膜小超人

心臟瓣膜疾病的介入治療是近年來心血管介入熱門方向之一，也是資本投資最熱門賽道之一。在全球范圍內，心臟瓣膜介入治療催生了市值近500億美元的愛德華生命科學。在中國，僅僅經導管主動脈瓣膜置換術（TAVR）這一領域就催生了微創心通、啟明醫療、沛嘉醫療三家市值數百億元的上市公司。據多個機構預測，二尖瓣反流被認為是繼TAVR之后心血管介入最大的熱點，是目前被押注最多的賽道。國內二尖瓣反流賽道也異常火熱，數十家公司參與競爭。本文對國內公司在這一賽道情況做一分析。

一級市場火熱的二尖瓣市場，天花板有多高

二尖瓣反流（MR）是最常見的心臟瓣膜疾病。根據美國的一項權威的大規模流行病學調查，75歲以上患者，MR發病率高達9.3%。在國內，上海中山醫院葛均波院士團隊通過分析，估算我國需要干預治療（中重度以上）的MR有750萬人。根據弗若斯特沙利文預測，二尖瓣反流介入治療市場到2024年可達20億美元，最終會增長成TAVR市場的3-4倍，達數百億美元（圖1）。近年來，國際巨頭（愛德華、美敦力、雅培、波科等）紛紛斥資布局這一賽道，或自己研發產品，或重金收購初創公司的產品。在一級市場，二尖瓣領域出現估值瘋漲，項目爭搶嚴重的現象。統計國內二尖瓣賽道融資數據，二尖瓣介入治療領域在2020年到2021年間已經吸金超40億元（表1）。此外，近期也有多家企業開啟IPO進程，即將登陸二級市場。

圖 1 全球二尖瓣介入治療市場規模預測

表 1 國內2020-2021二尖瓣一級市場融資情況

多種技術路線并行，誰將最后勝出？

外科開胸手術是既往MR唯一有效的治療方法，但具有創傷大、風險高、恢復慢等缺點，僅2%患者接受外科治療。經導管治療具有微創、低風險、恢復快等優點，可為這些患者帶來新的治療選擇，該術式也是目前國際心血管介入最熱門幾個研究方向之一。近十幾年來，人們也相繼研發出數十種經導管介入治療MR的器械，其技術基本上均源于外科瓣膜修復的原理。

二尖瓣經導管介入治療按技術原理可以分為以下幾類：(1)經導管二尖瓣“緣對緣”修復術（TEER）；(2)經導管二尖瓣環成形術，包括直接瓣環成形術及間接瓣環成形術；(3)經導管二尖瓣人工腱索的植入；(4)心室瓣環重構術；（5）經導管二尖瓣置換（TMVR）。國際上獲批上市的二尖瓣反流介入治療產品見表1。目前有5個公司7款產品獲批（CE）上市。其中，Carillion是經頸靜脈冠狀靜脈間接瓣環環縮路線，MPAS （Mitrailgn）是經股動脈間接瓣環成形，Cardioband是經股靜脈直接瓣環成形術，NeoChord是經心尖腱索植入，MitraClip和PASCAL為經股靜脈的二尖瓣緣對緣修復（TEER）器械，Tendyne 為經心尖二尖瓣置換。

雖然二尖瓣經導管介入治療技術路線眾多，但是，由于技術上缺陷或其他的種種原因，目前只有雅培公司的基于“緣對緣”修復的MitraClip產品獲得美國食品藥品監督管理局(FDA)批準，在臨床中得到了較為廣泛的使用，并在2020年獲得國家藥品監督管理局(NMPA)批準上市，MitraClip的廣泛使用（超過10萬例）也證明“緣對緣”修復技術的確定可行性。經導管緣對緣修復（TEER）也是目前唯一受到歐美指南推薦的二尖瓣介入反流技術路線，許多業內專家都認為該技術方向是目前唯一成熟的技術方向，將在中短期內繼續引領二尖瓣反流的介入治療。

表2 國內外上上市的二尖瓣反流介入治療產品

二尖瓣參與者眾多，即將引來IPO熱潮

國內介入瓣膜企業參與者眾多。TAVR領域有啟明、沛嘉、微創心通三巨頭，二尖瓣的主要參與者包括德晉、捍宇、健世、紐脈、心泰醫療。多家企業都在上市籌備或進行中，其中捍宇、健世、心泰已經遞表。

杭州啟明醫療器械股份有限公司成立于2009年，2019年12月在香港聯合交易所有限公司主板(香港聯合交易所)上市（02500.HK）。該公司研發了中國首款TAVR器械Venus-A，于2007年5月獲批上市銷售，以及中國首款介入性肺動脈瓣Venus-P。啟明醫療在2020年5月同Opus Medical Therapies達成合作，共同開發、生產和銷售具有原創性的經導管二尖瓣置換術及經導管三尖瓣置換術的產品，目前產品處于動物實驗探索階段。

沛嘉醫療成立于2012 年（9996.HK），總部位于江蘇蘇州，于2020 年5 月在港交所上市。公司有兩大業務板塊，介入瓣膜業務和神經介入業務。其中研發介入性主動脈瓣產品Taurus one 及二代可回收產品Taurus Elite 分別于2021年4月及6月在中國獲批上市。2020年12月，沛嘉和HighLife簽署經房間隔二尖瓣置換產品的許可和技術轉讓協議。根據此協議，Highlife將向沛嘉醫療授予其正在開發的TMVR專利產品的獨占許可，沛嘉醫療有權在大中華區生產、開發和銷售這些產品。HighLife開發的TMVR技術采用經房間隔入路治療二尖瓣反流患者，目前正在進行國際探索性臨床試驗。

微創心通醫療科技有限公司（02160.HK）是微創醫療科學有限公司旗下子公司，于2021年2月在香港聯交所主板成功上市。其研發了中國第二款TAVR瓣膜VitaFlow，于2019年7月在中國獲批上市，目前已在市場廣泛銷售。微創心通在二尖瓣市場方面的策略是自主研發和海外并購的結合，在海外合作方面，微創心通投資了4C Medical及ValCare，兩家公司均專注于二尖瓣及三尖瓣醫療器械研發。4C Medical 開發的經導管二尖瓣置換系統（AltaValve），具有完全可重新捕獲、可回收的特點。ValCare開發了經心尖瓣環環縮系統（Amend），該系統已完成了一些病例臨床。

杭州德晉醫療和啟明醫療同屬于德諾醫療平臺，成立于2015年，目前正在上市籌備中。德晉醫療在二尖瓣領域研發了中國首個二尖瓣經心尖修復產品MitralStitch，于2018年5月進入探索性臨床，目前正在進行上市前確證性的臨床試驗。從其完成病例來看，器械主要原理為二尖瓣腱索植入。2020年7月，德晉醫療推出中國首個經股靜脈TEER產品DragonFlyTM，并成功完成首例人體臨床應用。2021年5月起，該產品開始進行上市前臨床試驗。

上海捍宇醫療成立于2016年，已于2021年4月向港交所遞交上市申請。2018年7月，其推出世界首個經心尖TEER器械ValveClamp，完成首例植入，該產品于2021年3月完成了上市前臨床試驗入組，是目前中國研發進度最快的產品。根據捍宇醫療的招股書，其研發的經股靜脈TEER器械ValveClasp已完成長期動物實驗評價，計劃2021年3季度進入臨床試驗。

上海紐脈醫療成立于2015年，目前正在上市籌備中。2019年5月，紐脈醫療推出了亞洲首個經心尖二尖瓣置換系統（Mithos），并于上海中山醫院完成首例植入。2021年2月，該公司宣布Mithos進入上市前注冊臨床研究，但目前還未見到臨床入組的新聞報道。該公司經股靜脈TEER器械也在研發中，預計今年進入臨床試驗。該公司還研發了中國首款球囊擴張TAVR瓣膜PrizeValve，目前正在探索性臨床中，預計今年進入上市前臨床試驗。

寧波健世科技成立于2011年，于2021年6月向港交所遞交上市申請。2018年9月，該公司推出具有原創性的亞洲首個經導管三尖瓣置換產品（Lux-valve）。2020年6月，該產品進入上市前臨床試驗，目前臨床試驗正在進行中。該公司還研發經心尖TAVR系統Ken-valve，目前已進入上市前臨床試驗。該公司研發的TEER器械正在動物試驗階段。

樂普公司控股子公司樂普心泰醫療科技（上海）股份有限公司（以下簡稱“心泰醫療”）于，與5月底融資近1億美元，并于6月25日向香港聯交所遞交了上市的申請，該公司主要從事結構性心臟病產品的研發和銷售，其二尖瓣產品在樣品研發階段。

二尖瓣介入治療器械在國內目前已成為繼TAVR之后黃金賽道，預計催生數家上市公司。就技術路線來講，TEER為目前最成熟的技術路線，將成為各個企業重點爭奪之地。國內眾多企業在這個方向注入重金進行研發。

目前，國內企業目前在研發TEER器械研發方面，目前有三種路線。第一種是模仿MitraClip，第二種是在MitraClip基礎上進行改進創新（如德晉的DragonFly），第三種路線是仿造PASCAL。在中國，發明專利保護期限為20年，MitraClip的專利申請于2000年左右，而PASCAL專利申請于2019年。就專利保護方面來講，第二種路線專利侵犯風險最低，第一種次之，而第三種潛在法律風險較大。中國在二尖瓣反流介入治療器械研發進展迅速，有望在數年之后市場出現爆發增長，并產生一些有一定世界影響力的公司。