斯坦福大學(xué)是美國硅谷的心臟，有著濃厚的創(chuàng)業(yè)氛圍，無論是學(xué)生還是各個(gè)學(xué)科的教研人員，都能在這片土地找到創(chuàng)新的源泉。斯坦福大學(xué)的科研學(xué)者在跨學(xué)科的合作氛圍中，不斷地實(shí)現(xiàn)突破，推出新的技術(shù)成果。其中有的選擇將其專利授權(quán)給大型藥企進(jìn)行轉(zhuǎn)化，有的則選擇自己獨(dú)立創(chuàng)業(yè)進(jìn)一步進(jìn)行臨床研究。

臧曉羽博士是后者，她是斯坦福大學(xué)化學(xué)系分子醫(yī)藥方向的博士，2013年加入國際著名化學(xué)家、美國科學(xué)院院士Paul A. Wender院士課題組，圍繞創(chuàng)新的藥物遞送和給藥技術(shù)為研究重點(diǎn)，覆蓋多肽、蛋白納米顆粒和具有生物兼容性的高分子聚合物等多個(gè)熱門領(lǐng)域。

斯坦福大學(xué)孵化，集聚硅谷創(chuàng)新力量，美國科學(xué)院院士20多年科技成果落地轉(zhuǎn)化

在斯坦福大學(xué)化學(xué)系和醫(yī)學(xué)院的支持下，臧曉羽博士和Paul A. Wender院士的成立了美國N1 Life，將課題組二十多年的技術(shù)成果進(jìn)行臨床轉(zhuǎn)化。N1 Life先后由斯坦福大學(xué)官方學(xué)生孵化器和加州生命科學(xué)學(xué)院孵化。

Paul A. Wender院士是N1 Life聯(lián)合創(chuàng)始人，他是美國科學(xué)院院士、美國藝術(shù)與科學(xué)院院士、美國科學(xué)促進(jìn)會(huì)院士、西班牙皇家科學(xué)院院士，國際著名化學(xué)家，杰出教育學(xué)家、企業(yè)家，斯坦福大學(xué)化學(xué)系和醫(yī)學(xué)院終身教授。其帶領(lǐng)的課題組最早發(fā)明了人工合成紫杉醇，也是迄今最短且最高效的合成路徑。他也是生物醫(yī)藥領(lǐng)域擁有多年經(jīng)驗(yàn)的連續(xù)創(chuàng)業(yè)者，始終將科技服務(wù)于人作為第一使命。目前，有多家基于Wender院士課題組科研成果的公司正在進(jìn)行臨床階段和臨床前階段的轉(zhuǎn)化研究工作，包括阿茲海默病的治療、腫瘤免疫療法的開發(fā)、艾滋病等病毒性傳染病的治療方法以及抗超級(jí)細(xì)菌的新藥研發(fā)。

從事新藥研發(fā)一直是臧曉羽博士心之所向，在她看來，研發(fā)新藥的工作和醫(yī)生救治病人同等重要，可以幫助患者從疾病中解脫。所以自本科以來，一直到博士研究期間，她一直堅(jiān)持朝著這個(gè)方向去努力。“在博士課題研究過程中，我們發(fā)現(xiàn)了一種創(chuàng)新的遞送技術(shù)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中顯示出了優(yōu)異的遞送效果，不但能夠提高藥物藥效，還能降低藥物的毒副作用，并克服多重耐藥性。”臧曉羽博士告訴動(dòng)脈網(wǎng)，“我們希望能盡快將該技術(shù)轉(zhuǎn)化落地，從而真正幫助到更多患者。”

2019年，N1 Life正式落地在美國硅谷，專注于將生物醫(yī)藥技術(shù)從高校科研機(jī)構(gòu)到產(chǎn)業(yè)的應(yīng)用轉(zhuǎn)化，并與斯坦福大學(xué)開展多項(xiàng)合作的研究項(xiàng)目，包括小分子藥物遞送技術(shù)、蛋白多肽藥物遞送技術(shù)、核酸藥物遞送技術(shù)等，同時(shí)長期與斯坦福大學(xué)、斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院、加州生命科學(xué)學(xué)院(California Life Science Institute)等保持緊密合作。

創(chuàng)新分子轉(zhuǎn)運(yùn)技術(shù)多管齊下，推動(dòng)藥物遞送技術(shù)革新，助力并加速全品類藥物新藥研發(fā)

N1 Life目前主要正在開發(fā)的是基于斯坦福專利技術(shù)的Absotride與ChRLP-mRNA技術(shù)，他們分別是利用多肽的偶聯(lián)藥物遞送技術(shù)與基于高分子材料的核酸類藥物轉(zhuǎn)移遞送技術(shù)。

Absotride遞送技術(shù)主要針對(duì)小分子、多肽、和蛋白類藥物，在公司前期的人源皮下耐藥性頭頸癌動(dòng)物腫瘤模型中，Absotride技術(shù)顯著提高了原始藥物的藥效，并且有效地克服了腫瘤的多重耐藥性。對(duì)比目前在臨床III期研究中使用的HIV-Tat初代跨膜遞送技術(shù)，Absotride技術(shù)可以更高效且安全地提高小分子藥物跨生物屏障遞送效率﹐其遞送效率超越HIV-Tat百倍。

Paul A. Wender課題組在過去近30年的科研積累中，將多肽遞送技術(shù)進(jìn)行了多次的進(jìn)階換代，不斷提高其遞送效率、安全性、和穩(wěn)定性，積累了大量的數(shù)據(jù)和經(jīng)驗(yàn)。因此，N1 Life的Absotride技術(shù)在非抗原依賴的腫瘤靶向性、腫瘤組織和細(xì)胞穿透性、以及克服多重耐藥性顯露出巨大優(yōu)勢(shì)。

Absotride技術(shù)在PDX動(dòng)物腫瘤模型中的應(yīng)用

目前，臨床上基于多肽載體聯(lián)合藥物的偶聯(lián)體被稱為PDC（Peptide Drug Conjugate）藥物，其結(jié)構(gòu)主要包含3個(gè)元素：藥物分子(Parent Drug)、連接體(Linker)、多肽載體(Peptide Transporter, i.e. Absotride)。通過一個(gè)可分解的連接物將特定的多肽序列與細(xì)胞毒素等藥物共價(jià)結(jié)合，細(xì)胞毒素被靶向遞送至患病組織，可減輕非疾病組織中的毒性效應(yīng)，從而減輕不良反應(yīng)，達(dá)到增效減毒的目的。

多肽-藥物偶聯(lián)物（PDC）示意圖 圖：N1 Life

2020年8月，美國FDA率先對(duì)瑞典生物技術(shù)公司Oncopeptides的PDC藥物Melflufen新藥申請(qǐng)進(jìn)行了優(yōu)先審查，這是全球首個(gè)多肽-藥物偶聯(lián)物（PDC），能夠靶向氨基肽酶并將烷化劑迅速釋放到腫瘤細(xì)胞中。

N1 Life基于Absotride遞送技術(shù)自主開發(fā)的PDC藥物，可以大大縮短新藥研發(fā)周期。臧曉羽博士解釋道：“從一個(gè)靶點(diǎn)出發(fā)去篩選研究新藥至少需要10年的研發(fā)周期，漫長且昂貴，無數(shù)病人在等待的過程中失去生存的機(jī)會(huì)。無論是做科研還是做轉(zhuǎn)化，都要勇于站在巨人的肩膀上，深度挖掘并學(xué)習(xí)前人的經(jīng)驗(yàn)和智慧。過去幾十年藥物研發(fā)領(lǐng)域的科學(xué)家醫(yī)學(xué)家積累了大量的藥物藥效和安全性數(shù)據(jù)，包括研究數(shù)據(jù)和臨床數(shù)據(jù)。對(duì)這些已經(jīng)經(jīng)過大量實(shí)驗(yàn)論證或已上市驗(yàn)證的‘老藥’，根據(jù)臨床需求，利用我們創(chuàng)新的Absotride技術(shù)可以快速對(duì)其進(jìn)行優(yōu)化，設(shè)計(jì)并合成PDC藥物，直接在疾病模型中進(jìn)行測試，從而大大縮短藥物研發(fā)時(shí)間并降低成本，用最快的速度，最短的時(shí)間，最低的成本，解決臨床疑難困境。”

通過Absotride技術(shù)，N1 Life成功地將“老藥”打造成新藥分子。市面上已經(jīng)專利過期、以及在臨床Ⅱ、Ⅲ期失敗的小分子、多肽及蛋白類藥物都是N1 Life優(yōu)化的對(duì)象。優(yōu)化后制成的PDC藥物相對(duì)于原始藥物具備更高的藥效、更好的藥物吸收效率、以及更低的藥物毒副作用，同時(shí)可以克服針對(duì)原藥物的耐藥性，甚至擴(kuò)大原始藥物的適應(yīng)癥。例如將原來系統(tǒng)給藥的免疫藥物用于體外局部給藥，降低系統(tǒng)免疫毒性。而相對(duì)于抗體偶聯(lián)藥物（ADC），PDC具備更好的組織穿透性、腫瘤穿透性、生產(chǎn)可控性、性能可塑性、生物兼容性、以及更易體內(nèi)代謝。

除了PDC，N1 Life針對(duì)核酸類藥物也進(jìn)行了創(chuàng)新遞送技術(shù)的布局——ChRLP-mRNA技術(shù)，源于斯坦福大學(xué)Wender院士實(shí)驗(yàn)室的核酸分子遞送研究成果。

通過不斷創(chuàng)新和研究，N1 Life建立了自有的載體篩選平臺(tái)，可以快速開發(fā)高效的mRNA遞送工具。公司可以根據(jù)mRNA的結(jié)構(gòu)、大小，以及目標(biāo)器官和細(xì)胞的性質(zhì)，針對(duì)核酸類藥物篩選最合適、遞送效率最高的遞送載體，賦能基因治療和基因編輯，提高效率、安全性與穩(wěn)定性。目前該公司正在進(jìn)行mRNA腫瘤疫苗的開發(fā)。

配合ChRLP-mRNA技術(shù)賦能核酸類藥物，再加上Absotride遞送技術(shù)賦能傳統(tǒng)小分子、多肽及蛋白類藥物，N1 Life多管齊下，面向市面上大多數(shù)存在優(yōu)化空間的藥物，進(jìn)行“藥物升級(jí)”、“老藥新用”。臧曉羽博士解釋說，“公司通過藥物遞送技術(shù)層面的創(chuàng)新，我們打造的是Ⅰ類創(chuàng)新藥物，并可持續(xù)地?fù)Q發(fā)創(chuàng)新活力，不斷輸出新藥產(chǎn)品，助力中國創(chuàng)新藥從Me-too到Me-better的蛻變。”值得一提的是，在N1 Life遞送技術(shù)的加持下，還能夠有效突破“血腦屏障”“血眼屏障”等傳統(tǒng)藥物遞送難關(guān)，未來的應(yīng)用空間不可限量。

在商業(yè)模式上，N1 Life從NIH、NCI等藥物分子數(shù)據(jù)庫中篩選候選藥物，自行建立研發(fā)管線并推進(jìn)基于自有遞送技術(shù)體系的臨床產(chǎn)品的開發(fā)。同時(shí)，作為技術(shù)所有者和先驅(qū)，N1 Life對(duì)跨學(xué)科跨團(tuán)隊(duì)的合作持開放歡迎態(tài)度。臧曉羽博士表示，“N1 Life團(tuán)隊(duì)始終堅(jiān)持初心，用最先進(jìn)的科學(xué)技術(shù)，用最快最直接的解決方案，服務(wù)并造福人類。我們作為起源于硅谷的創(chuàng)新公司，肩負(fù)著創(chuàng)新和合作的使命，我們架起了兩座橋梁，一座是像斯坦福大學(xué)這樣的頂尖高校生物醫(yī)藥技術(shù)轉(zhuǎn)化的橋梁，一座是臨床需求與科研技術(shù)和科技產(chǎn)品研發(fā)之間的橋梁。”

目前，N1 Life已與多家科研界和產(chǎn)業(yè)界的合作伙伴達(dá)成共識(shí)，愿與合作方共同選擇有潛力的原始藥物進(jìn)行藥物開發(fā)。公司自有管線主要聚焦于難治性耐藥性疾病的創(chuàng)新藥物的研發(fā)，并且已經(jīng)在耐藥性腫瘤治療、腫瘤輔助用藥、皮膚疾病治療、眼科疾病治療等領(lǐng)域上有了相應(yīng)的管線布局，正在積極開展臨床前研究，公司預(yù)計(jì)在2022年推進(jìn)系列管線進(jìn)入臨床試驗(yàn)。

據(jù)悉，N1 Life已經(jīng)啟動(dòng)了新一輪的Pre-A輪融資，用于公司建設(shè)新的研發(fā)實(shí)驗(yàn)室、管線推進(jìn)及人才招募等方面。N1 Life種子輪由峰瑞資本領(lǐng)投，新進(jìn)創(chuàng)投跟投。