10月13日，和譽(yù)開(kāi)曼有限責(zé)任公司（Abbisko Cayman Limited，簡(jiǎn)稱(chēng)和譽(yù)-B，SEHK：02256）于香港證券交易所正式上市。受臺(tái)風(fēng)“8號(hào)風(fēng)球”影響，根據(jù)港交所極端天氣股市安排，港股當(dāng)天全日停止交易。和譽(yù)的上市儀式在上海如期舉辦，此次IPO定價(jià)為12.46港元，共發(fā)行1.41億股，募資約17.58億港元。

10月14日，適逢重陽(yáng)佳節(jié)，港股休市一日。

10月15日，和譽(yù)終于迎來(lái)了它上市后的首個(gè)交易日，開(kāi)盤(pán)價(jià)11.3港元，最高達(dá)11.56港元，較發(fā)行價(jià)略微下挫。

本次IPO聯(lián)席保薦人為摩根士丹利、摩根大通，聯(lián)席全球協(xié)調(diào)人為中金公司，聯(lián)席賬簿管理人為興證國(guó)際、海通國(guó)際、匯豐、華泰國(guó)際。

和譽(yù)此次IPO不僅有“大摩”、“小摩”兩大國(guó)際投行坐鎮(zhèn)，還具有強(qiáng)大的基石投資者陣容，包括禮來(lái)亞洲基金、UBS、OrbiMed、BlackRock、華平投資、淡馬錫等11名國(guó)內(nèi)外知名投資機(jī)構(gòu)。

為何頂級(jí)資本會(huì)如此青睞和譽(yù)？這一切得從三個(gè)博士創(chuàng)始人的故事說(shuō)起。

三個(gè)博士跳出舒適圈，中年追逐生物醫(yī)藥創(chuàng)業(yè)夢(mèng)

首先是“50后”徐耀昌博士，在腫瘤及其它疾病領(lǐng)域擁有超30年的研發(fā)經(jīng)驗(yàn)。徐耀昌曾先后于禮來(lái)、諾華、豪森等大型藥企就職，在腫瘤、糖尿病、免疫學(xué)、神經(jīng)退行性變以及眼科領(lǐng)域有豐富的研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，在藥品品牌和非專(zhuān)利處方藥、活性藥物成分(API)、生物仿制藥的開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和營(yíng)銷(xiāo)領(lǐng)域亦有豐富經(jīng)驗(yàn)。

值得一提的是，徐耀昌在就職于禮來(lái)期間，成為了中國(guó)醫(yī)藥外包服務(wù)產(chǎn)業(yè)走出國(guó)門(mén)的重要牽線(xiàn)人。

2003年以前，國(guó)外藥企從未考慮過(guò)可以選擇在中國(guó)進(jìn)行醫(yī)藥外包服務(wù)。

2003年-2004年期間，徐耀昌奔波于中美兩國(guó)，一次次用事實(shí)讓禮來(lái)相信了中國(guó)醫(yī)藥外包服務(wù)的實(shí)力和速度，最終讓禮來(lái)的海外訂單第一次投遞到上海張江，也讓全球其它在效率和成本方面苦惱的藥企紛紛效仿禮來(lái)，選擇到中國(guó)尋找合作伙伴。

在這之后徐耀昌陸續(xù)任職于多家藥企巨頭，2007年促成了諾華中國(guó)研發(fā)大樓在張江的屹立；2012年更是直接選擇了加入中國(guó)本土的上海瀚森醫(yī)藥擔(dān)任新藥研發(fā)中心總經(jīng)理，也促成了豪森新藥研發(fā)中心在張江的建立。

到2016年，徐耀昌終于下定決心自己創(chuàng)業(yè)，親手為中國(guó)生物醫(yī)藥創(chuàng)新貢獻(xiàn)力量。

與他同行的另外兩個(gè)創(chuàng)始人是“60后”喻紅平博士和“70后”陳椎博士。

喻紅平在藥物發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)領(lǐng)域有超15年的工作經(jīng)驗(yàn)，曾在默克、諾華中國(guó)研發(fā)中心、上海瀚森等大型藥企就職，在制藥藥物、疫苗及動(dòng)物保健產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)、制造及營(yíng)銷(xiāo)，藥品品牌及非專(zhuān)利處方藥、活性藥物成分(API)、生物仿制藥及眼科產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和營(yíng)銷(xiāo)方面有豐富經(jīng)驗(yàn)。

陳椎在藥物發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)領(lǐng)域也有超15年的工作經(jīng)驗(yàn)，曾在美國(guó)德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心、雅培、諾華中國(guó)研發(fā)中心、強(qiáng)生等大型藥企就職，在藥物早期發(fā)現(xiàn)到轉(zhuǎn)化研究和臨床轉(zhuǎn)化以及腫瘤研究領(lǐng)域有豐富的工作經(jīng)驗(yàn)。

緣，妙不可言。三位博士創(chuàng)始人在諾華中國(guó)上海張江研發(fā)中心共事時(shí)產(chǎn)生交集。他們也都擁有相似的工作歷程：從早期在國(guó)外進(jìn)行藥物研發(fā)，投身到國(guó)內(nèi)的研發(fā)中心，再到最后做中國(guó)本土的生物創(chuàng)新醫(yī)藥。

三位博士也都在一些全球性的大型藥企做出過(guò)屬于他們的成就，為Ameile（阿美替尼）、Cymbalta（度洛西汀）、Balversa（厄達(dá)替尼）、Reyvow（拉米替坦）、Fu Laimei（聚乙二醇洛塞那肽）、Kisqali（瑞博西尼）、Xinfu（氟馬替尼）及Venclexta（維奈托克））等數(shù)十個(gè)已商業(yè)化的項(xiàng)目付出過(guò)努力。

相似的經(jīng)歷和相同的目標(biāo)，三位中年博士決定拋下原有的光環(huán)，走出打拼下來(lái)的舒適圈，一起親手成立中國(guó)本土藥企，開(kāi)發(fā)屬于本土的生物創(chuàng)新醫(yī)藥。

2016年4月，上海和譽(yù)成立。成立至今，和譽(yù)在過(guò)去5年間共進(jìn)行過(guò)5輪融資，融資金額合計(jì)2.63億美元，融資方包括國(guó)藥資本、禮來(lái)亞洲基金、中金資本、正心谷、啟明創(chuàng)投、GIC、OrbiMed等眾多國(guó)內(nèi)外知名機(jī)構(gòu)。

融資歷史

其中，啟明創(chuàng)投作為上市前和譽(yù)醫(yī)藥第二大機(jī)構(gòu)投資方，曾于2018年領(lǐng)投B輪、并連續(xù)參與C輪、D輪投資和譽(yù)。

啟明創(chuàng)投主管合伙人胡旭波表示：“作為早期投資方之一，啟明創(chuàng)投見(jiàn)證了和譽(yù)醫(yī)藥的成長(zhǎng)，公司擁有優(yōu)秀的創(chuàng)始和管理團(tuán)隊(duì)，一流的研發(fā)能力及強(qiáng)大的臨床研發(fā)管線(xiàn)。我們相信和譽(yù)生物未來(lái)能成為有全球競(jìng)爭(zhēng)力的創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)，我們亦將繼續(xù)支持和譽(yù)生物，為解決中國(guó)乃至全球患者未被滿(mǎn)足的臨床需求盡綿薄之力。”

重點(diǎn)布局小分子腫瘤精準(zhǔn)治療以及腫瘤免疫治療

在三個(gè)博士及和譽(yù)核心團(tuán)隊(duì)的整體帶領(lǐng)下，和譽(yù)致力于發(fā)現(xiàn)及開(kāi)發(fā)創(chuàng)新且差異化的小分子腫瘤療法，候選藥物主要為專(zhuān)注于小分子腫瘤精準(zhǔn)治療及小分子腫瘤免疫治療領(lǐng)域的小分子藥物。

腫瘤市場(chǎng)的龐大和小分子藥物更優(yōu)的療效是和譽(yù)選擇這一領(lǐng)域進(jìn)行發(fā)展的主要原因。

在療效方面，腫瘤領(lǐng)域聯(lián)合療法的臨床前及臨床療效更廣，更具市場(chǎng)潛力。帕博利珠單抗與阿西替尼聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌（RCC）、納武單抗與卡博替尼聯(lián)合治療RCC、阿特珠單抗與考比替尼及維莫非尼聯(lián)合治療BRAF V600突變陽(yáng)性晚期黑色素瘤等聯(lián)合療法也相繼獲FDA批準(zhǔn)。

研究表明，多種小分子腫瘤精準(zhǔn)藥物的聯(lián)合療法顯著提高了患者的總體生存期。羅氏進(jìn)行的阿特珠單抗聯(lián)合貝伐單抗治療原發(fā)性肝癌，以及帕博利珠單抗聯(lián)合樂(lè)伐替尼治療RCC等近期試驗(yàn)也表明，腫瘤免疫治療和腫瘤精準(zhǔn)治療藥物聯(lián)合療法與單一療法相比，總體生存期有所提高。

在市場(chǎng)方面，中國(guó)乃至全球的小分子腫瘤藥物市場(chǎng)具有巨大的增長(zhǎng)潛力。預(yù)計(jì)2020年至2025年，小分子腫瘤藥物市場(chǎng)全球復(fù)合年增長(zhǎng)率為12.3%，中國(guó)復(fù)合年增長(zhǎng)率為26.3%。

小分子腫瘤藥物市場(chǎng)，根據(jù)招股書(shū)整理

具體而言，美國(guó)于2016年-2020年就批準(zhǔn)了43種小分子腫瘤藥物和23種單克隆抗體腫瘤藥物。

比較之下，中國(guó)于2016年-2020年僅批準(zhǔn)了34種小分子腫瘤藥物和14種單克隆抗體腫瘤藥物。

美國(guó)和中國(guó)在上市的腫瘤精準(zhǔn)治療藥物和腫瘤免疫治療藥物數(shù)量上的差異表明，該市場(chǎng)在中國(guó)的增長(zhǎng)空間更大。

圖源招股書(shū)

>>>>2020年全球小分子腫瘤精準(zhǔn)治療市場(chǎng)達(dá)542億美元

其中小分子腫瘤精準(zhǔn)治療主要包括選擇性及非選擇性激酶抑制劑及其他類(lèi)型的抑制劑。

非選擇性激酶抑制劑通過(guò)同時(shí)靶向廣泛的激酶，或靶向多個(gè)信號(hào)通路中的多個(gè)信號(hào)分子來(lái)發(fā)揮其抗癌活性。選擇性激酶抑制劑于單一通道中靶向特定信號(hào)分子，如表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）及成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（FGFR）。

根據(jù)沙利文資料顯示，截至目前，全球有三種獲批準(zhǔn)泛FGFR抑制劑（Incyte的培米替尼、強(qiáng)生的厄達(dá)替尼及QED Therapeutics的英菲格拉替尼）及其它合計(jì)共15種泛FGFR抑制劑處于不同臨床開(kāi)發(fā)階段的候選藥物。

就FGFR4及通路而言，并無(wú)任何已上市的FGFR4抑制劑，且全球范圍內(nèi)僅有七種處于不同臨床開(kāi)發(fā)階段的候選藥物（包括ABSK011，和譽(yù)候選藥物），專(zhuān)注于治療肝癌、頭頸癌、食管癌及膽管癌等多種類(lèi)型的實(shí)體瘤。

根據(jù)沙利文的資料，由于上述實(shí)體瘤患者人數(shù)連年增加。在巨大的需求下，根據(jù)沙利文資料顯示，全球小分子腫瘤精準(zhǔn)治療市場(chǎng)自然也快速增長(zhǎng)。

圖源招股書(shū)

>>>>腫瘤免疫治療處于初期，2020年市場(chǎng)規(guī)模僅為8.9百萬(wàn)美元

與傳統(tǒng)療法相比，腫瘤免疫治療的最大優(yōu)勢(shì)之一是其療效的持久性。

小分子腫瘤免疫治療藥物不僅針對(duì)與單克隆抗體類(lèi)似的免疫抑制機(jī)制，還可刺激免疫細(xì)胞中單克隆抗體或適應(yīng)癥無(wú)法到達(dá)的檢查點(diǎn)蛋白下游的細(xì)胞內(nèi)通路。

目前已有多種生物制品免疫腫瘤藥物獲批上市，用于不同適應(yīng)癥，包括用于黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的pembrolizumab，用于黑色素瘤及腎細(xì)胞癌的伊匹單抗，及用于尿路上皮癌、非小細(xì)胞肺癌及三陰性乳腺癌的阿特珠單抗等。

但據(jù)沙利文資料顯示，全球小分子腫瘤免疫治療市場(chǎng)仍處于初步開(kāi)發(fā)階段，2020年的市場(chǎng)規(guī)模約為8.9百萬(wàn)美元，預(yù)期2025年、2030年及2035年將分別增至51億美元、376億美元及674億美元，相應(yīng)復(fù)合年增長(zhǎng)率將達(dá)49.4%及12.4%。

增長(zhǎng)預(yù)計(jì)如此迅速則源于：越來(lái)越多的小分子腫瘤免疫治療候選藥物或?qū)⑼瓿膳R床試驗(yàn)并實(shí)現(xiàn)商業(yè)化。

根據(jù)沙利文資料顯示，截至2021年5月31日，就CSF-1R通路而言，培西達(dá)替尼為唯一獲FDA批準(zhǔn)的CSF-1R抑制劑；此外，全球共有六種候選藥物（ABSK021除外）處于不同臨床開(kāi)發(fā)階段；就CXCR4而言，普樂(lè)沙福是全球唯一上市的藥物，另有三種候選藥物（包括和譽(yù)的ABSK081）尚處于臨床開(kāi)發(fā)階段。

14個(gè)專(zhuān)注于腫瘤學(xué)的候選藥物，5個(gè)處于臨床階段

根據(jù)上述領(lǐng)域，目前和譽(yù)已設(shè)計(jì)及開(kāi)發(fā)出由14個(gè)專(zhuān)注于腫瘤學(xué)的候選藥物組成的管線(xiàn)，有五種候選藥物已處于臨床階段。其中，ABSK011及ABSK091為和譽(yù)核心候選產(chǎn)品。

管線(xiàn)，圖源招股書(shū)

>>>>ABSK011：治療FGF19/FGFR4信號(hào)高度活化的晚期HCC

根據(jù)沙利文資料顯示，肝癌的發(fā)病率在所有癌癥中排名第四，是2020年中國(guó)第二大癌癥死亡原因。最常見(jiàn)的肝癌是HCC（原發(fā)性肝癌），它是世界上最致命的癌癥之一，也是導(dǎo)致癌癥相關(guān)死亡的第三大常見(jiàn)原因。

根據(jù)沙利文資料顯示，2020年中國(guó)HCC患者的患病率超過(guò)39萬(wàn)例，中國(guó)HCC患者的FGFR畸變率約為20.0%。受慢性病毒性肝炎高發(fā)病率、肝硬化高發(fā)病率、酒精及煙草高消費(fèi)量以及肥胖等因素影響，2020年中國(guó)新發(fā)HCC病例數(shù)達(dá)到37.86萬(wàn)例，預(yù)計(jì)到2030年達(dá)到47.34萬(wàn)例，復(fù)合年增長(zhǎng)率為2.3%。

針對(duì)可切除性HCC，建議手術(shù)為一線(xiàn)治療方案；針對(duì)晚期或轉(zhuǎn)移性不可切除的HCC，建議將系統(tǒng)療法作為一線(xiàn)治療方案。ABSK011為和譽(yù)自主研發(fā)的一種有效且具有高選擇性的小分子成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體4(FGFR4)抑制劑，其主要適應(yīng)癥對(duì)應(yīng)于FGF19/FGFR4信號(hào)高度活化的晚期HCC。

在臨床前研究階段，ABSK011展現(xiàn)出較強(qiáng)的細(xì)胞效力，在多種FGF19/FGFR4依賴(lài)性HCC細(xì)胞系中，ABSK011顯示出較BLU554（Fisogatinib、即非索替尼，一種FGFR4的強(qiáng)效、高選擇性小分子抑制劑,是治療HCC患者極具潛力的新藥）更強(qiáng)的細(xì)胞效力。

此外，ABSK011還具有優(yōu)異的整體物理化學(xué)及藥物性質(zhì)，較BLU554有顯著改善，特別是在可溶性及血漿蛋白結(jié)合等方面。該等特性可使ABSK011在動(dòng)物及人體中實(shí)現(xiàn)更高的游離藥物接觸，從而潛在地獲得更好的靶向覆蓋率及療效。

ABSK011還在多種HCC異種移植模型中顯示出劑量依賴(lài)性抗腫瘤療效，于直接比較臨床前研究中，較相同劑量水平的BLU554或索拉非尼具有更高療效。

2020年2月，國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)和譽(yù)在中國(guó)進(jìn)行ABSK011的Ib期臨床試驗(yàn)，并于2021年6月對(duì)首位病患進(jìn)行給藥，以評(píng)估ABSK011于治療FGF19過(guò)表達(dá)晚期HCC患者時(shí)的安全性及有效性。

>>>>ABSK091:泛FGFR抑制劑的潛力成為者

根據(jù)沙利文資料顯示，2020年中國(guó)尿路上皮癌患者及胃癌患者的患病率分別為211.9千例及675.8千例。中國(guó)尿路上皮癌及胃癌患者的FGFR畸變率分別約為31.7%及6.7%。手術(shù)或根治性膀胱切除術(shù)是非肌肉侵入性或早期尿路上皮癌的建議一線(xiàn)治療方案。

2020年12月，ABSK091治療伴有FGFR2或FGFR3變異的尿路上皮癌患者以及晚期實(shí)體瘤患者方面的Ib/II期臨床試驗(yàn)獲得國(guó)家藥監(jiān)局的IND批準(zhǔn)。

ABSK091（從AZ獲得許可，前稱(chēng)為AZD4547）是一種分子靶向候選產(chǎn)品，是FGFR亞型1、2及3的高效及選擇性抑制劑，可用于治療多種實(shí)體瘤，包括但不限于尿路上皮癌、胃癌、膽管癌及肺癌。

而ABSK091作為泛FGFR抑制劑的潛力成為者，具有三個(gè)優(yōu)點(diǎn)。

首先，ABSK091有顯著的抗腫瘤反應(yīng)，在具有FGFR變異的多種腫瘤模型中表現(xiàn)出劑量依賴(lài)性療效，在廣泛的異種移植模型中表現(xiàn)出較強(qiáng)的體內(nèi)活性。

其次，ABSK091在臨床試驗(yàn)中顯示具有良好的安全性。

最后，在療效方面，ABSK091已在尿路上皮癌、胃癌及膽管癌中獲得臨床概念性驗(yàn)證(PoC)。例如，在Ib期研究中，ABSK091單藥治療尿路上皮癌方面取得已證實(shí)的31.3%緩解率（按RECIST v1.1）。在阿斯利康進(jìn)行的II期研究的FGFR2擴(kuò)增胃癌患者中，ORR為33%(3/9)，反應(yīng)持久，有反應(yīng)的患者的無(wú)進(jìn)展生存期中位數(shù)為6.6個(gè)月（范圍為6.2-10.5個(gè)月）。

和譽(yù)目前已完成了ABSK011的Ia期臨床試驗(yàn)及ABSK091的I期臨床試驗(yàn)，該等試驗(yàn)僅產(chǎn)生有限的安全性及療效數(shù)據(jù)，有限的數(shù)據(jù)可能無(wú)法用于與其他藥物的資料進(jìn)行有意義的比較。

未來(lái)：超80%資金將用于研發(fā)

雖然和譽(yù)的儲(chǔ)備管線(xiàn)眾多，但與獲批藥物不同的是，其核心產(chǎn)品以及其它候選產(chǎn)品仍都處于早期開(kāi)發(fā)階段。

另外，由于暫無(wú)產(chǎn)品上市，整個(gè)管線(xiàn)都處于研發(fā)階段，所以和譽(yù)在2019年、2020年、及截至2021年3月31日止三個(gè)月均處于虧損狀態(tài)，虧損分別為1.34億元、7.06億元、1.24億元，合計(jì)虧損超9億元。

預(yù)計(jì)用途以及資金占比

招股書(shū)顯示，大部分虧損來(lái)自研發(fā)開(kāi)支及行政開(kāi)支。和譽(yù)此次上市后，超募資資金的80%也將用于和譽(yù)候選產(chǎn)品的研發(fā)。

未來(lái)，和譽(yù)將持續(xù)主要專(zhuān)注于小分子腫瘤精準(zhǔn)治療及小分子腫瘤免疫藥物療法的研發(fā)。盡管三個(gè)博士創(chuàng)始人此前擁有豐富的經(jīng)歷和成功的商業(yè)化經(jīng)驗(yàn)，但是身處整個(gè)腫瘤市場(chǎng)（不僅是FGFR抑制劑市場(chǎng)），就會(huì)一直面臨來(lái)自現(xiàn)有產(chǎn)品及開(kāi)發(fā)中候選產(chǎn)品的激烈競(jìng)爭(zhēng)。

放眼整個(gè)制藥及生物技術(shù)行業(yè)，其特點(diǎn)是技術(shù)突飛猛進(jìn)、競(jìng)爭(zhēng)激烈，并且非常重視專(zhuān)有藥物。期待和譽(yù)在多方競(jìng)爭(zhēng)的激烈角逐下，在不久的將來(lái)交出一份屬于中國(guó)創(chuàng)新生物醫(yī)藥的優(yōu)秀答卷。