最近，全球RNAi頭部企業(yè)Alnylam Pharmaceuticals的股價(jià)再創(chuàng)新高，峰值股價(jià)在2021年10月14日來(lái)到212美元的最高點(diǎn)，市值首次突破250億美元。回顧過(guò)去近20年，Alnylam的發(fā)展完全對(duì)應(yīng)了RNAi技術(shù)的發(fā)展歷程，在21世紀(jì)最初的10年中曾被寄予厚望，雖然在發(fā)展中一度陷入困境，但最終這項(xiàng)技術(shù)還是卷土重來(lái)，進(jìn)入到Gartner曲線的穩(wěn)步增長(zhǎng)期。

RNAi技術(shù)能東山再起，離不開(kāi)遞送技術(shù)的助推。siRNA要想進(jìn)入細(xì)胞主要有兩大挑戰(zhàn)：一是siRNA暴露在血液中會(huì)有穩(wěn)定性問(wèn)題并造成免疫原性；二是大分子量負(fù)電的siRNA無(wú)法自己跨膜進(jìn)入胞內(nèi)。以GalNAc（乙酰半乳糖胺轉(zhuǎn)移酶）為基礎(chǔ)的第三代遞送方案，憑借低免疫原性、低細(xì)胞毒性和高靶向性，在肝病領(lǐng)域解決了以往二代脂質(zhì)體（LNP）遞送遇到過(guò)的一些問(wèn)題，讓siRNA能夠在肝病中大展拳腳，并且到如今，已經(jīng)支撐起了四款產(chǎn)品上市。

Alnylam引領(lǐng)的GalNAc潮流給他們帶來(lái)了巨大的先發(fā)優(yōu)勢(shì)。這也是為何目前為止所有獲批上市的siRNA產(chǎn)品都與Alnylam有關(guān)。在取得了階段性的成果后，RNAi技術(shù)也開(kāi)始瞄準(zhǔn)更大、更復(fù)雜，也更困難的肝病市場(chǎng)。乙型肝炎，或?qū)⒊蔀橄乱粋€(gè)被RNAi攻破的領(lǐng)域之一。

追溯Alnylam在乙肝領(lǐng)域的布局，2016年其先頭產(chǎn)品就已經(jīng)進(jìn)入了臨床，比如今領(lǐng)先的Arrowhead還要早兩年。2021年10月15日，Alnylam在乙肝領(lǐng)域的合作方Vir Biotechnology發(fā)布消息，將在11月的AASLD（美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)）上，口頭報(bào)告乙肝藥物VIR-2218相關(guān)的Ⅱ期臨床研究初步結(jié)果。這款藥物就是我們上文提到的Alnylam的ALN-HBV02，而在中國(guó)，它由騰盛博藥研發(fā)，所以我們應(yīng)該叫它BRII-835。

事實(shí)上不止是Alnylam或者Vir Bio，其他多家MNC藥企和Biotech企業(yè)都在通過(guò)RNAi路徑嘗試實(shí)現(xiàn)乙肝的功能性治愈。那么現(xiàn)在這個(gè)細(xì)分賽道的發(fā)展如何？我們是否已經(jīng)看到了乙肝功能性治愈實(shí)現(xiàn)的曙光了？

加速RNAi行業(yè)發(fā)展的Alnylam和GalNAc遞送技術(shù)

在RNAi技術(shù)上，遞送技術(shù)一直是討論的核心。LNP（脂質(zhì)納米顆粒）在很長(zhǎng)的一段時(shí)間中都是siRNA遞送的核心方法，Alnylam在最初的十幾年的時(shí)間也一直在優(yōu)化自己的LNP遞送平臺(tái)。

2018年8月，Alnylam研發(fā)的ONPATTRO (patisiran)獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)，成為全球獲批的第一款RNAi藥物，用于治療成人遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素 (Transthyretin，TTR)介導(dǎo)淀粉樣變性引起的多發(fā)性神經(jīng)病變。隨著遞送技術(shù)的迭代，這款創(chuàng)新藥物產(chǎn)品也成為Alnylam在第二代LNP遞送平臺(tái)上推出的唯一一款產(chǎn)品。

在ONPATTRO 獲批之前，Alnylam就已經(jīng)在深度布局圍繞著GalNAc的新遞送技術(shù)。在第一款產(chǎn)品獲批之后，截止目前，Alnylam后續(xù)獲批的產(chǎn)品，其中包括用于治療急性肝卟啉癥(AHP)的Givlaari藥物和Oxlumo（治療原發(fā)性高草尿酸癥1型(PH1)）。諾華的Leqvio（用于降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)），也都采用了新的GalNAc遞送技術(shù)。

在Alnylam成功的將這項(xiàng)技術(shù)實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化之后，其他的siRNA企業(yè)，如Arrowhead、Dicerna等也紛紛開(kāi)始效仿這種遞送方式。而且GalNAc的原理還可以同樣用于ASO（反義寡核苷酸），因此像Ionis這樣的ASO領(lǐng)頭羊也開(kāi)始積極的在這個(gè)方向上布局。

在這種新遞送方式中，GalNAc與siRNA形成綴合物，利用GalNAc與肝細(xì)胞特異性表達(dá)的ASGPR（去唾液酸糖蛋白受體）之間的結(jié)合能力，將siRNA精準(zhǔn)的遞送到肝中。

GalNAc遞送技術(shù)的優(yōu)勢(shì)非常明顯，藥物對(duì)肝臟的遞送效率將極大加強(qiáng)，但是其應(yīng)用場(chǎng)景也就被限制在肝病領(lǐng)域。當(dāng)然，根據(jù)Alnylam官網(wǎng)披露的公開(kāi)信息，他們似乎已經(jīng)找到了新的共軛分子可以用于遞送眼部和CNS（中樞神經(jīng)系統(tǒng)），但是具體的技術(shù)他們還沒(méi)有披露，而且也不是我們?cè)诒疚南Ｍ诵挠懻摰膯?wèn)題。

總之，由于GalNAc遞送技術(shù)的強(qiáng)大功效，Alnylam目前的產(chǎn)品管線差不多有一半圍繞著肝病領(lǐng)域展開(kāi)，其中不乏赫赫有名的難治性疾病，如非酒精性肝炎、α-1抗胰蛋白酶相關(guān)肝病等。在這樣重度的肝病布局下，全球最廣泛的傳染病之一：乙肝，自然也是Alnylam要攻克的目標(biāo)之一。

2017年10月，Alnylam與Vir Biotechnology達(dá)成了一份高達(dá)10億美元的合作協(xié)議，聯(lián)合開(kāi)發(fā)和銷售多種感染類疾病RNAi療法，其中合作的第一款產(chǎn)品就是ALN-HBV02。

在那一段時(shí)間Alnylam的產(chǎn)品接連發(fā)生安全性問(wèn)題。2016年的10月，ALN-AAT和revusiran均因?yàn)榘踩詥?wèn)題而被叫停臨床研究，Alnylam股價(jià)在一日之內(nèi)近乎腰斬。但是Alnylam并沒(méi)有放棄這些疾病領(lǐng)域，而是以產(chǎn)品升級(jí)來(lái)應(yīng)對(duì)，ALN-HBV02就是其中之一。

Vir Bio接手后，ALN-HBV02換了個(gè)名字，VIR-2218。很快Vir Bio又在2018年10月將這款產(chǎn)品的大中華區(qū)權(quán)益交給了騰盛博藥。所以在國(guó)內(nèi)，我們應(yīng)當(dāng)稱這款產(chǎn)品為BRII-835。

RNAi單藥對(duì)控制病毒有效，聯(lián)合用藥加上免疫提升或更有效

根據(jù)《2020中國(guó)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)年鑒》上的數(shù)據(jù)，2017-2019年，我國(guó)每年的乙肝新發(fā)人數(shù)均在100萬(wàn)人以上。據(jù)估算，國(guó)內(nèi)的乙肝攜帶者數(shù)量在8600萬(wàn)人上下，其中需要接受規(guī)范化治療的大概在2800萬(wàn)人。

現(xiàn)有的常用乙肝藥物，主要是核苷類藥物，如恩替卡韋、替諾福韋等。這些藥物大多已經(jīng)超出了專利期，市場(chǎng)上存在大量的仿制產(chǎn)品。即便如此，其原研藥廠家仍然能在這些產(chǎn)品上實(shí)現(xiàn)不少的營(yíng)收。在10月披露的2021年Q3季報(bào)中，BMS的博路定（Baraclude）（恩替卡韋）實(shí)現(xiàn)了1.05億美元的營(yíng)收；吉利德的韋立得（Vemlidy）（富馬酸丙酚替諾福韋）表現(xiàn)依舊強(qiáng)勢(shì)，單季度銷量達(dá)到2.08億美元，同比增長(zhǎng)17.5%，前三季度5.89億美元，同比增長(zhǎng)26.9%。這些已經(jīng)上市十幾年，甚至二十年的藥物仍然是目前乙肝治療的中堅(jiān)力量。

目前的乙肝抗病毒療法只能抑制HBV的復(fù)制，患者需要終身服藥。而且現(xiàn)有療法并不能抑制乙肝病毒表面抗原（HBsAg）等乙肝抗原蛋白的表達(dá)，這些抗原蛋白仍然會(huì)繼續(xù)影響患者的免疫功能，還可能導(dǎo)致細(xì)胞壞死和炎癥，從而引發(fā)肝硬化。因此在暫時(shí)無(wú)法徹底治愈乙肝的情況下，人們選擇退而求其次，首先先實(shí)現(xiàn)乙肝的功能性治愈。

乙肝功能性治愈，我們此處援引中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)2019年發(fā)表的《慢性乙型肝炎臨床治愈(功能性治愈)專家共識(shí)》中的描述：

慢性乙型肝炎（慢乙肝）臨床治愈（亦稱功能性治愈）即完成有限療程治療后,血清HBsAg和HBV DNA持續(xù)檢測(cè)不到、HBeAg陰轉(zhuǎn)、伴或不伴HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換,肝臟炎癥緩解和組織病理學(xué)改善,終末期肝病發(fā)生率顯著降低,是目前國(guó)內(nèi)外最新慢乙肝防治指南推薦的理想治療目標(biāo)。

說(shuō)的通俗一點(diǎn)，就是控制乙肝病毒抗原蛋白的表達(dá)，恢復(fù)機(jī)體免疫系統(tǒng)的功能，從而讓患者不用長(zhǎng)期服藥，也可以依靠自身免疫系統(tǒng)遏制乙肝病毒的危害。

因此在到目前為止我們看到的幾款RNAi藥物披露的臨床研究數(shù)據(jù)都圍繞著乙肝抗原蛋白展開(kāi)，尤其HBsAg出現(xiàn)的頻率最高。

在這個(gè)足夠聚焦的賽道上，幾款頭部產(chǎn)品之間相似度非常高。主要有效物質(zhì)都是siRNA，遞送途徑都選擇了GalNAc技術(shù)路線，我們前文提到的騰盛博藥的BRII-835、強(qiáng)生與Arrowhead合作的JNJ-3989、羅氏與Dicerna合作的RG6346（RO7445482），都是如此。而且反映到臨床研究中，幾款產(chǎn)品在臨床研究的表現(xiàn)上也極為相似。

從單藥臨床結(jié)果上看，在給藥后的一段時(shí)間內(nèi)，受試者的B型肝炎表面抗原（HBsAg）水平持續(xù)下降，在達(dá)到最低點(diǎn)后又開(kāi)始緩慢上升。BRII-835和JNJ3989的單藥研究都是這樣的走勢(shì)。這個(gè)結(jié)果直觀反映的解讀就是，RNAi藥物單藥治療乙肝，有效，但是恐怕很難實(shí)現(xiàn)功能性治愈。

單藥不行，就上兩個(gè)藥。意識(shí)到這個(gè)問(wèn)題后，幾家企業(yè)都開(kāi)始積極嘗試與其他的乙肝藥物產(chǎn)品進(jìn)行聯(lián)用，并且在聯(lián)用中都取得了喜人的臨床結(jié)果。

首先大多數(shù)藥物都選擇了與核苷(酸)類藥物聯(lián)用。

強(qiáng)生的JNJ-3989，一種肝臟靶向性、皮下注射、siRNA抗病毒藥物，與核苷(酸)類藥物聯(lián)用的結(jié)果顯示，在最后一劑JNJ-3989給藥后48周內(nèi)，39%的患者表現(xiàn)為持久應(yīng)答，也就是HBsAg下降超過(guò)1log10IU/mL。在目前已預(yù)熱的2021年11月即將舉辦的AASLD年會(huì)的摘要內(nèi)容中，JNJ3989+JNJ6379+核苷(酸)類藥物聯(lián)用的臨床研究REEF-1披露了部分臨床數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)中顯示，高劑量的JNJ3989（100mg以上）與核苷(酸)類藥物聯(lián)用保持了良好的病毒控制，200mg組和100mg組中分別有19.1%和16.3%的患者到達(dá)了主要終點(diǎn)。而JNJ-3989與JNJ-6379（衣殼組裝調(diào)節(jié)劑）聯(lián)用的效果就比較不盡人意。

RG6346的同類臨床研究中，隨訪時(shí)間最長(zhǎng)的患者隊(duì)列（1.5mg/kg）在第448天的HBsAg水平相對(duì)基線平均降低1.40 log10IU/mL。

在此基礎(chǔ)之上，部分藥物還進(jìn)一步嘗試了更多的藥物聯(lián)用。

Vir Bio為VIR-2218（BRII-835）選擇的聯(lián)用對(duì)象是PEG-IFN-α。2021年7月在EASL2021的披露中，在接受100毫克或200毫克劑量的12名參與者中，到第48周，有4名參與者的乙肝表面抗原水平持續(xù)下降>1 log10IU/mL，并且絕對(duì)HBsAg水平低于 100 IU/mL。同樣，該公司在11月即將舉辦的AASLD年會(huì)中會(huì)進(jìn)一步披露VIR-2218，單藥和聯(lián)合長(zhǎng)效干擾素的二期臨床數(shù)據(jù)。

三款頭部藥物都選擇了在RNAi藥物的基礎(chǔ)上，加上其他產(chǎn)品形成聯(lián)合療法。臨床結(jié)果都指向同一個(gè)結(jié)論，在合適的給藥方案下，接受聯(lián)合治療的患者在停藥后仍然可以在一段時(shí)間內(nèi)保持HBsAg處于低位。但是要找到聯(lián)用藥物和治療方案的最優(yōu)解，還需要做更多的探索。

騰盛博藥的開(kāi)發(fā)策略

在國(guó)內(nèi)企業(yè)中，將乙肝RNAi藥物推進(jìn)的最遠(yuǎn)的，當(dāng)數(shù)騰盛博藥。騰盛博藥是一家聚焦于傳染病和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的國(guó)際化醫(yī)藥創(chuàng)新企業(yè)，2021年7月在港交所掛牌上市。在過(guò)去近兩年的疫情中，騰盛博藥是少數(shù)將新冠中和抗體一直推進(jìn)到Ⅲ期臨床研究的創(chuàng)新藥企業(yè)之一。其BRII-196/BRII-198聯(lián)合療法在國(guó)際3期臨床試驗(yàn)中取得了積極的中期結(jié)果，并且已經(jīng)在2021年10月向美國(guó)FDA提交了緊急使用授權(quán)（EUA）申請(qǐng)。

如果說(shuō)新冠藥物上的成功代表了騰盛博藥在自主研發(fā)上的能力和對(duì)傳染病治療的深度理解。那么其在其他傳染病領(lǐng)域上的布局則表明，騰盛博藥的BD能力較研發(fā)毫不遜色。

與國(guó)際趨勢(shì)一致，騰盛博藥也選擇了在RNAi的基礎(chǔ)上進(jìn)行聯(lián)合治療，搭配的產(chǎn)品是引進(jìn)自VBI Vaccines的BRII-179（VBI-2601）。

2018年12月，騰盛博藥對(duì)外宣布達(dá)成多項(xiàng)研究合作，BRII-835和BRII-179都赫然在列。如果我們現(xiàn)在回頭來(lái)看，這兩款藥物組合的策略，應(yīng)該在當(dāng)時(shí)就已經(jīng)定下。在這兩款產(chǎn)品的臨床研究方面，騰盛博藥也把重心放在聯(lián)合療法的開(kāi)發(fā)上，單藥治療只推動(dòng)全球多中心研究的國(guó)內(nèi)部分。

那么騰盛博藥為何選擇了這兩款產(chǎn)品的組合？

BRII-835上文已經(jīng)有過(guò)充分的討論，其主要作用就是抑制HBV蛋白的表達(dá)水平，其中就包括了乙肝表面抗原（HBsAg）的表達(dá)水平。這種抗原表達(dá)水平的下降有助于恢復(fù)患者自身針對(duì)乙型肝炎病毒感染的免疫應(yīng)答。

而B(niǎo)RII-179則走的是另一條路徑。BRII179是一種基于重組蛋白的免疫療法，通過(guò)同時(shí)靶向B細(xì)胞與T細(xì)胞，誘導(dǎo)HBV特異性適應(yīng)性免疫反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)持續(xù)的免疫控制。

當(dāng)這兩款藥物組合在一起，BRII-835從病毒側(cè)出發(fā)，降低乙肝表面抗原的表達(dá)，抑制乙肝病毒影響免疫系統(tǒng)的能力；BRII-179從免疫系統(tǒng)側(cè)出發(fā)，促進(jìn)免疫系統(tǒng)對(duì)乙肝病毒的殺傷能力。二者從免疫抑制乙肝病毒的兩個(gè)方向上同時(shí)出發(fā)，最終有可能匯合于功能性治愈的終點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)1+1>2的效果。

騰盛博藥從2018年成立前，就一直重點(diǎn)關(guān)注siRNA領(lǐng)域。它作為一項(xiàng)基于生物學(xué)理論的支柱性技術(shù)，未來(lái)還有更大的發(fā)展空間。騰盛博藥的優(yōu)勢(shì)在于公司在行業(yè)內(nèi)的關(guān)系網(wǎng)絡(luò)極為廣泛，在前期就可以促成與前沿技術(shù)公司、行業(yè)先驅(qū)者共同合作，并結(jié)合雙方對(duì)疾病的深入理解，進(jìn)行創(chuàng)新性組合療法的針對(duì)性開(kāi)發(fā)。

在license-out 模式已經(jīng)被驗(yàn)證的今天，我們回顧成功的BD策略，始終離不開(kāi)這三個(gè)方面：排在首位的，是對(duì)未來(lái)趨勢(shì)的敏感性，在項(xiàng)目早期就可以察覺(jué)到產(chǎn)業(yè)未來(lái)的發(fā)展方向，早期介入也一定程度上降低了公司BD的成本；第二，因地制宜的選擇開(kāi)發(fā)策略，深入了解國(guó)內(nèi)外醫(yī)療行業(yè)環(huán)境，將藥物研發(fā)與不同地區(qū)在疾病、技術(shù)上的優(yōu)勢(shì)相結(jié)合；最后，要證實(shí)能跑通，最終還要落腳到公司對(duì)疾病的充分認(rèn)知，了解病人的痛點(diǎn)和臨床需求，并能夠把這些關(guān)鍵點(diǎn)及時(shí)的運(yùn)用到藥物研發(fā)中。

國(guó)內(nèi)的生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)剛剛走完仿制到仿創(chuàng)的過(guò)程，開(kāi)始有潛在同類最佳的產(chǎn)品出現(xiàn)，并且逐步向首創(chuàng)進(jìn)發(fā)。在這個(gè)過(guò)程中，通過(guò)前瞻性的BD布局，將一些國(guó)外有潛力的管線引進(jìn)到國(guó)內(nèi)，是在沖擊首創(chuàng)的路上中很好的過(guò)渡選擇。

當(dāng)然在發(fā)展的路上，公司的前瞻性、臨床研發(fā)的先進(jìn)性和市場(chǎng)團(tuán)隊(duì)的執(zhí)行力缺一不可。而這些都需要有足夠優(yōu)秀的管理層團(tuán)隊(duì)來(lái)驅(qū)動(dòng)。我們?nèi)匀灰则v盛博藥為例：公司不僅在siRNA療法方面有廣遠(yuǎn)的布局，并且自主研發(fā)的新冠中和抗體已經(jīng)快速推進(jìn)到了Ⅲ期臨床，可能不久后就能進(jìn)入商業(yè)化階段與國(guó)際藥企一較高下。對(duì)于一家僅成立四年不到的生物制藥公司來(lái)說(shuō)，如果沒(méi)有經(jīng)驗(yàn)豐富的管理團(tuán)隊(duì)做支撐，恐怕很難做的如此全面。

未來(lái)，尤其在像乙肝這樣，國(guó)內(nèi)患者規(guī)模尤其突出的領(lǐng)域，更加需要像騰盛博藥這樣的企業(yè)，將全球創(chuàng)新的產(chǎn)品帶到國(guó)內(nèi)，讓患者能夠以更快的速度、更低的成本，享受生物技術(shù)快速發(fā)展帶來(lái)的診療提升。