2021年，多家中國創新藥企將藥物的海外權益授予歐美公司，其中不乏百濟神州和諾華關于替雷利珠單抗高達22億美元的大額交易，同時，越來越多的中小創新藥企也加入了license-out隊伍，像與拜耳合作的華領醫藥、與阿斯利康合作的和鉑醫藥等。

雖然這些對外授權合作的達成，給處于低潮時期的創新藥行業帶來了一絲暖意，但從海外發展經驗看，license-out模式仍存在以下難以解決的問題：

• 公司市值難以提高。受到藥物研發概率和license-out模式下藥物有限權益的限制，采用該模式運營的公司在收入端起伏不定，而投入端卻是長期保持高位，進而導致公司經常虧損，難以獲得資本市場的長期認可。

• 模式運營難度較大。license-out模式不僅要求企業在有限的資金預算下，實現豐富的技術儲備，同時要求判斷技術具有潛力的能力，而且對企業復制過往的成功也提出了較高的要求。

1、什么是License-out模式？

License-out模式是指企業進行藥物早期研發，然后將項目授權給其他藥企做后期臨床研發和上市銷售，按里程碑模式獲得各階段臨床成果以及商業化后的一定比例銷售分成。

目前，海外采用這一模式的典型企業主要有兩家：

• Ligand Pharmaceuticals。這是一家專注于藥物發現、早期藥物開發、藥物重新調配和對外合作的公司，主要以對外授權藥物權益的方式創造收入。目前，Ligand的合作伙伴逾130多個，遍及世界500強各大藥企，以及歐美亞多個國家的公司，僅在中國的合作方就有藥明康德、華潤雙鶴、譽衡藥業、基石藥業、西安新通等。

• Agenus。Agenus是一家免疫療法公司，重點發力CTLA-4等癌癥領療法域，2021年公司通過銷售分成、里程牌收款等license-out形式創造了2.96億美元的收入。目前，公司的合作方有百事美施貴寶、默克、葛蘭素史克、吉利德等大藥企，以及中國的貝達藥業，由于頻繁的對外授權合作，公司在過去五年沒有通過增發融資，依靠各種license-out收入支持公司發展。此外，公司還有一家分拆上市的細胞療法子公司：MiNK (NASDAQ:INKT)。

無論是對外授權數量和金額，還是公司采取license-out模式的發展時間，Ligand無疑是該模式最典型的代表，我們以Ligand為例，探究license-out模式運營方式以及優缺點。

2、Ligand Pharmaceuticals是誰？

Ligand成立于1987年，于1997年在納斯達克上市，上市后公司股價和業績沒有太多表現，直到2006年，對沖基金Third Point購買了公司9.5%的股份，派出三個董事，并聘請了John Higgins擔任新的CEO之后才有開始有起色。公司采取了“shots-on-goal”的商業模式（license-out模式），從2011年開始，公司的營收漲了一倍，股價漲了三倍，吸引知名醫藥投資機構BVF Partners 成為其第一大股東。

在2007年之后，Ligand通過自身發展及外部并購，逐漸形成了四大技術平臺。需要指出的是Ligand雖然有多個技術平臺，這些平臺能產生平臺對外使用收入，類似于CRO業務的性質，不過license-out模式與CRO的最大區別是其收入主要源于對外授權藥物的里程牌付款和銷售分成，而不是技術平臺的使用費。

2.1 藥物遞送平臺：Captisol

Captisol是Ligand在2011年通過并購CyDex公司獲得的，Captisol是一種獨特的改性環糊精，其化學結構經過合理設計，可通過顯著改善活性藥物成分（API）的溶解性、穩定性、生物利用度和劑量來創造新產品：

• 改善藥物活性成分（APIs）的溶解度和配方：它允許配制所有劑型的水不溶性API，包括口服，注射劑，眼科，鼻腔，局部和吸入產品。并且對于口服藥物是無味的，對于鼻腔和吸入制劑而言還可以充當掩味劑。此外，還可以減少可注射配方對注射部位的刺激。

• 提高生物利用度和輸送效率：相比于納米遞送系統和溶劑系統而言，Captisol技術具有更好的生物利用度，進而能夠降低需要遞送的APIs的劑量。
  

• 藥物起效快，Captisol技術有潛力使一些已經批準的口服藥物更快地起效。

• 生產優勢：明確的雜質分布和長期穩定性以提高安全性，Captisol技術過往有出色的安全記錄；

目前，已采用Captisol技術的上市藥物在70多個國家/地區銷售，另有40多個合作伙伴正在采用Captisol技術開發藥物，像知名的COVID-19治療藥物瑞德西韋、百濟神州代理的Kyrolis都是采用該技術。

2、OmniAb：抗體平臺

2016年1月，Ligand以1.78億美元現金加股票收購了Open Monoclonal Technology Inc，獲得了OmniRat（轉基因大鼠），OmniMouse（轉基因小鼠）和OmniFlic（OmniRat的一個分支，可以用于開發雙特抗），又在2017年收購了Crystal BioSciences的轉基因雞人源抗體平臺，并改名為OmniChicken，在此基礎上建立了OmniAb平臺。

OmniAb 平臺主要是依托于新型的鋅指核酸酶技術ZFNs進行基因編輯，并結合B細胞單細胞篩選技術，以加速單抗的研發和生產：

• 抗原設計。公司的抗原平臺可產生全長膜蛋白，包括GPCR之類的multi-Tm蛋白，可用于免疫和篩查目的的蛋白克隆、表達、純化、重組和質量控制。

  
  

• 抗體生產。公司專有且經過驗證的轉基因動物，包括OmniRat?，OmniChicken?和OmniMouse?，每一種都能夠產生高質量的完全人類抗體，通過體內親和成熟自然優化。OmniFlic?和OmniClic?通過一種輕鏈方法解決了行業對雙特異性抗體應用的需求；OmniTaur?具有奶牛抗體的獨特結構屬性，可用于復雜的靶標。

  
  

• 抗體篩選。OmniAB的轉基因動物包含了行業中最多樣化的宿主系統，通過人工智能增強抗原設計和免疫方法，結合高通量和基于微流體的單個B細胞篩選和下一代測序數據集的深度計算分析，以識別具有卓越性能的人類抗體。

  
  

• 抗體發現。包括使用蛋白質、DNA或細胞的免疫策略，以及結合分析、親和力排序、表位組合、功能分析等，發現最佳抗體藥物。

  
  

• 抗體優化。優化序列以重新表達抗體形式，并在分析和生物測定評估中確認性能，創建潛在優化的排名列表。

目前，OmniAB與超過55家生物醫藥公司合作，包括強生、基因泰克和金斯瑞，擁有250多個正在開發或商業化的項目。

3、Pelican：蛋白表達平臺

Pelican源于陶氏化學，后者在收購Mycogen的基礎上，推出了Pfenex表達技術平臺， Pfenex被陶氏分拆上市，在主打藥物Teriparatide獲批之后，被Ligand收購，在整合原有資源的基礎上，Ligand將 Pfenex更名為Pelican表達技術平臺。 

Pelican是一個可擴展的重組蛋白生產平臺，使用熒光假單胞菌細菌，適合于傳統系統不具備的復雜、大規模的蛋白質生產，減少開發時間并降低成本。基于Pelican技術，目前已經成功地生產出超過175種先導蛋白，其中包括在大腸桿菌、酵母和哺乳動物細胞（如CHO）中無法表達的蛋白質，并在酶、肽、抗體衍生物和工程非天然蛋白質的生產中均得到了證明。

目前，Pelican有60多個對外合作項目，合作對象囊括了世界前15名大藥企，康辰藥業獲得了公司藥物Teriparatide在大陸及部分國家和地區的權益。

4、Icagen：離子通道和轉運蛋白技術

2020年，Ligand以1500萬美元現金外加2500萬美元的里程牌付款，收購了Icagen公司，Icagen公司的離子通道技術平臺是一種新型的藥物發現平臺，能夠以離子通道和轉運體為靶點進行藥物發現。離子通道是多種生物過程中的關鍵組成部分，涉及細胞的快速變化，在多個治療領域具有廣泛的治療適用性，包括腫瘤學、代謝疾病、神經疾病、傳染病等。

此外，公司還有LTP技術，這是第二代肝靶向前藥技術，具有類似于公司HepDirect技術的激活機制，但擁有更廣泛的應用和許多改進的功能。除含磷化合物外，專有的化學修飾物還可用于許多化學類別的藥物，并具有多種化學策略，旨在提高靈活性和成功率。另外，LTP技術消除了在第一代前藥活化期間釋放的不良副產物。

3、license-out模式的運營

3.1對外并購公司

Ligand公司的四大技術平臺主要是通過對外并購獲得，除了上述的四大技術平臺，公司還進行過多次并購，以獲得技術或藥物。相較于其他公司的并購行為，Ligand在技術平臺組建、技術平臺交易等方面具有以下特點：

• 主動整合技術資源，組建技術平臺。Ligand通過并購Open Monoclonal Technology公司獲得了抗體技術研發平臺，并通過并購Crystal、Xcell、Taurus、Ab Initio等公司進一步豐富和強化了抗體技術，最終組建了OmniAb平臺；

  
  

• 賣出購入的公司。2018年，專注于小分子藥物發現的Vernalis處于低谷期，Ligand以4300萬美元并購，而當時Vernalis賬上有現金3600萬美元，且每年還有800萬美元左右的收入，Ligand的并購一方面是想撿便宜，另一方面可能是想嘗試布局小分子領域，但后來公司將更加集中在生物藥領域，于是在2020年，以2500萬美元的價格，將Vernalis的研發子公司Vernalis（R&D）賣給了成都先導，但保留了Vernalis的8個對外合作項目的全部權益。

  
  

• 分拆成熟業務獨立上市。隨著抗體發現業務愈發成熟，今年3月23日，Ligand 宣布與SPAC 公司Avista Public ( NASDAQ:AHPA )簽署了合并協議，計劃將抗體發現業務OmniAb公司與AHPA合并上市，企業估值約8.5億美元。

3.2對外參股公司

除了直接并購，Ligand還持有一些創新藥公司的股權，曾在2014年，以5個研發管線的全球獨家權益換取了Viking Therapeutics 48.7%的股權，而現在的股權投資，Ligand更多的是布局前沿技術。

2019年，公司向Dianomi Therapeutics投入了300萬美元，獲得了Dianomi前五款獲批產品的凈銷售額分成，以及在下一次融資中可轉換為100 萬美元股權的權利。

公司看重的是Dianomi公司的MCM技術，這是一種模擬礦化組織（如骨骼、牙齒）自然特性的平臺，用于在不喪失功能的情況下保存和控制藥物分子的釋放。傳統的藥物輸送系統通常可以輸送生物制劑，但在治療期間難以維持蛋白質活性。MCM技術通過提供自然穩定藥物的基質克服了這一限制，促進了活性生物制劑的緩釋。

3.3license-in 藥物權益

除了對外授權藥物權益之外，Ligand還會購買潛力較大的藥物權益，例如：

• 以400萬美元的價格從瑞士公司Selexis SA購買了15個早期藥物的權益，

• 以1750萬美元的價格，獲得了植入式醫療設備公司CorMatrix的血管、心臟等組織修復產品的權益；

• 以1000萬美元，從Palvella Therapeutics獲得了藥物PTX-022的權益；

• 以1200萬美元，從Novan獲得藥物SB206的權益。

與公司對外授權藥物的數量相比，license-in藥物的數量和金額都比較小，但可以反映出公司在商業模式方面的靈活性，同時這種靈活性也給公司帶來了經濟效益：

以CorMatrix為例，在交易完成后不到一年的時間，Aziyo Biologics就購買了CorMatrix上市產品CanGaroo，并以1000萬美元向Ligand申請調銷售分成比例，而Ligand仍持有CorMatrix其他產品的權益。

4、license-out模式難點

從過往歷史來看，license-out公司市值表現不好。目前，Ligand市值僅有17億美元，此前歷史最高市值約40多億美元，市值長期維持在20億美元左右，另一家license-out模式的公司Agenus市值長期維持在12億美元左右，市值不高似乎是license-out公司的特征，其背后的原因可能是：

• 藥物研發成功概率限制。統計數據顯示醫藥研發成功的概率僅有8%，每一個根據研發進度和審批情況可獲得的里程牌收款都存在較大的不確定性，一定程度上限制了license-out模式下獲得收入的潛力，而在研發成功率的天花板下，公司卻要不斷的開發新管線，不斷投入研發成本，這也是Ligand和Agenus長期虧損的原因。

• 藥物權益限制。對于license-out公司而言，首付款和里程碑付款是難以持續的，只有藥物研發成功之后的銷售分成可以持續產生收入，但分成比例一般比較低，通常難以超過20%，即使遇到了爆款藥物，所得收入也是有限的。業績起伏不定是license-out公司的常態：Ligand在2018年收入達到2.51億美元，隨后在2019年和2020年收入分別為1.2億和1.8億，在2021年才超過2018年的水平，達到2.77億美元；Agenus在2019年收入達1.5億美元，2020年銳減至8800萬美元，而在2021年又實現了2.96億美元的收入，業績的寬幅波動，導致市場難以給與公司較高的估值。

• 模式運營難度大。如果想產生持續的license-out收入，公司就需要豐富的技術儲備，且這些技術在未來需有較大的潛力。醫藥創新技術路線很多，而且日新月異，更新換代迅速，僅靠一兩個技術路線或靶點的藥物，難以持續獲得license-out收入，為了達到多樣的技術儲備，公司在技術投入方面必不可少，而對處于研發階段的創新藥企而言，難有持續的收入，這就對公司管理層提出了挑戰：如何在有限的資金預算下，實現豐富的技術儲備，以及具備判斷技術潛力的能力。

  此外，如何復制過往的成功也是license-out模式的關鍵，Ligand組建四大技術平臺目的就是平滑單個熱門靶點或技術路線偶然成功帶來的業績波動性。

5、給中國創新藥企的啟示

通過Ligand和Agenus的發展情況分析，追求建立license-out模式的道路似乎不是一帆風順，且最終也難以獲得市場給與的較高認可。

因此，在沒有出現更好的license-out模式道路之前，關注適應癥的大小，從市場需求的角度出發，開發具備市場潛力的藥物，仍是創新藥企業的出發點，而研發過程中出現的license-out交易，則是錦上添花的事情。

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