新冠疫情優(yōu)化管控之后，北京第一波重癥新冠肺炎患者的發(fā)病高峰雖然已過，但是大量的重癥的患者還在醫(yī)院救治。目前我們觀察重癥新冠病毒肺炎后期均發(fā)生不同程度的肺纖維化，發(fā)生率幾乎為100%。為了更好地救治這些患者，清華大學(xué)附屬北京清華長(zhǎng)庚醫(yī)院呼吸中心針對(duì)新冠病毒肺炎后肺纖維化簡(jiǎn)明診治建議如下。

一、定義

根據(jù)目前的臨床觀察研究，重癥新冠病毒性肺炎一般會(huì)經(jīng)歷病毒復(fù)制期、肺部炎癥期、肺纖維化期等3個(gè)階段。針對(duì)這3個(gè)階段，分別要進(jìn)行抗病毒、抗炎和抗纖維化治療。這3個(gè)階段無法截然分開，所以治療需要不同的組合方案。對(duì)于第三個(gè)階段，我們建議將其命名為新冠病毒肺炎后肺纖維化（post novel-coronavirus-pneumonia pulmonary fibrosis，PCPF），和國(guó)外的新冠病毒病后肺纖維化（Post COVID-19 pulmonary fibrosis，PCPF）是大致同一個(gè)概念^[1]。由于目前所觀察到的新冠病毒感染后出現(xiàn)的肺纖維僅僅出現(xiàn)在新冠肺炎之后，所以新冠病毒病后肺纖維化這個(gè)概念既不準(zhǔn)確，也不符合漢語(yǔ)習(xí)慣。但二者的英文簡(jiǎn)寫相同（PCPF），可消除中英文溝通的障礙。PCPF多數(shù)研究定義的影像特征網(wǎng)格影、實(shí)質(zhì)條帶、牽拉性支擴(kuò)、小葉間隔增厚、蜂窩影等^[2]。

二、發(fā)病機(jī)制

其發(fā)病機(jī)制尚未明確闡明，考慮有多種途徑與此有關(guān)^[3]。新型冠狀病毒感染后的炎癥風(fēng)暴，多種炎癥指標(biāo)升高，包括D-dimer，CRP，PCT，IL-1，IL-6，TNF-α等均可導(dǎo)致肺泡上皮損傷^[4]。炎癥后肺泡-毛細(xì)血管膜的完整性受到破壞，也是肺纖維的發(fā)生的重要原因。此外谷胱甘肽（GSH）缺乏、氧化應(yīng)激及血管緊張素醛固酮系統(tǒng)的失衡可能也參與肺纖維的形成。

三、危險(xiǎn)因素

患者發(fā)生PCPF的危險(xiǎn)因素包括以下幾個(gè)方面，包括男性、高齡、吸煙、酗酒、機(jī)械通氣、自身免疫病等，影像學(xué)表現(xiàn)為BOOP、OP、AIP、ARDS、肺部受損面積大、發(fā)病時(shí)即出現(xiàn)間質(zhì)改變等[2]。目前我們觀察重癥新冠病毒肺炎均發(fā)生不同程度的PCPF，發(fā)生率幾乎為100%。

四、臨床表現(xiàn)

PCPF患者從無癥狀到呼吸衰竭需要持續(xù)吸氧，癥狀與纖維化程度及合并癥有關(guān)^[1]。最常見的癥狀包括乏力、咳嗽、呼吸困難、胸痛等，嚴(yán)重者可導(dǎo)致呼吸衰竭，危及生命^[5]。胸部影像學(xué)表現(xiàn)為不同程度的小葉間隔增厚、網(wǎng)格影、實(shí)質(zhì)條帶、牽拉性支擴(kuò)、蜂窩影等^[2]。PCPF患者肺功能常明顯下降，彌散功能（DLCO）下降最為明顯，其下降的嚴(yán)重程度和病情的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。部分患者存在一定程度的限制性通氣功能障礙。PCPF患者的肺功能異常恢復(fù)較慢，這也和慢性肺間質(zhì)改變的恢復(fù)趨勢(shì)相似^[6]。

五、治療方法

PCPF的推薦治療主要包括抗炎+抗纖維化+抗氧化，以及肺康復(fù)治療，即3+1方案。抗炎治療主要藥物是小劑量的糖皮質(zhì)激素，抗纖維化的主要藥物是尼達(dá)尼布或吡非尼酮，抗氧化的藥物包括乙酰半胱氨酸和或百令膠囊等。肺康復(fù)包括氧療、肺康復(fù)、軀體康復(fù)、精神康復(fù)等。

1、抗炎治療

回顧性研究表明，糖皮質(zhì)激素可用于治療新型冠狀病毒后肺間質(zhì)疾病，激素治療后可改善患者的癥狀、肺功能及影像學(xué)，該研究的糖皮質(zhì)激素的初始劑量平均為26mg/d（20mg-30mg），維持兩周后快速減量10mg/d維持1周，隨后減停^[7]。此外有研究表明，高劑量激素（40mg/d，30mg/d，20mg/d，10mg/d×2周）與低劑量激素（10mg/d×6周）治療對(duì)新型冠狀病毒肺炎后彌漫性肺實(shí)質(zhì)疾病的改善無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[8]。筆者推薦PCPF患者糖皮質(zhì)激素起始治療劑量為醋酸潑尼松0.3-0.4mg/kg或其等效劑量，或醋酸潑尼松20-30mg/d×2周，2周后減量至10-15mg/d維持，持續(xù)時(shí)間不超過6周。激素治療還要兼顧其副作用和禁忌癥。

2、抗纖維化治療

目前市面上主要的抗纖維化藥物包括尼達(dá)尼布和吡非尼酮，主要用于特發(fā)性肺纖維化，目前的研究顯示吡非尼酮和尼達(dá)尼布對(duì)于PCPF的患者亦有一定效果^[9-12]。PCPF患者的胸部影像學(xué)及肺功能改善患者緩慢，50%的患者存在持續(xù)性呼吸困難，抗纖維化治療有可能改善患者的肺功能及影像學(xué)。另外，目前有多項(xiàng)針對(duì)PCPF的臨床研究正在進(jìn)行希望有好的結(jié)果。

3、抗氧化治療

在新型冠狀病毒感染后期谷胱甘肽缺乏被認(rèn)為是病毒感染引起的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，而肺纖維化的病理生理過程涉及多種細(xì)胞因子。乙酰半胱氨酸（NAC）具有抗氧化和抗炎作用，可能對(duì)PCPF有一定作用，此外耐受性好，口服廉價(jià)便宜^[13]。對(duì)于PCPF的患者，如無明確禁忌，可考慮乙酰半胱氨酸600mg tid口服。另外冬蟲夏草制劑也有一定的抗氧化抗纖維化的作用^[14]。

4、肺康復(fù)

根據(jù)系統(tǒng)分析呼吸康復(fù)可改善間質(zhì)性肺疾病患者的肺功能、運(yùn)動(dòng)耐力、生活質(zhì)量。呼吸康復(fù)亦可改善新型冠狀病毒肺炎后患者的癥狀、生活質(zhì)量和肺功能^[15]。如果PCPF的患者血氧減低SpO2 < 93%，推薦氧療。研究表明50%新型冠狀病毒肺纖維化的患者需要氧療，特別是合并蜂窩肺的患者可能需要長(zhǎng)期家庭氧療^[16]。PCPF患者的康復(fù)治療還包括軀體康復(fù)及心理康復(fù)等。

5、肺移植

終末期新型冠狀病毒感染的ARDS患者可考慮肺移植治療，肺移植可延長(zhǎng)患者生存期^[17]。對(duì)于PCPF的患者核實(shí)進(jìn)行肺移植尚無數(shù)據(jù)，可參考2006年ISHLT肺移植指南關(guān)于NSIP的移植指征，DLCO<35%pred的患者可考慮肺移植。

六、治療方案

對(duì)于沒有基礎(chǔ)肺間質(zhì)疾病的PCPF患者可根據(jù)患者的肺彌散功能（DLCO）確定治療方案，具體如下表

注：NAC/百令膠囊兩種藥物任選1種或皆選用；小劑量糖皮質(zhì)激素治療方案20-30mg/d×2周（或0.3-0.4mg/kg），2周后減量至10-15mg/d維持4周（或0.15-0.2mg/kg），持續(xù)時(shí)間不超過6周（其后再評(píng)估繼續(xù)激素的必要性）；尼達(dá)尼布/吡非尼酮兩種藥物任選1種，優(yōu)先推薦尼達(dá)尼布。

以上意見僅供參考，由于新冠病毒對(duì)于人類還是一種新的病毒，其引起的肺纖維化的臨床治療和轉(zhuǎn)歸相關(guān)資料極為有限，今后需要更多的臨床經(jīng)驗(yàn)和試驗(yàn)，以提供更多的治療建議。

執(zhí)筆人：牟向東、徐文帥、林明貴、謝志毅、吳巍巍、魏來

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