社會競爭滲透于社會生活的方方面面，極大地影響著個體的行為和情緒反應。流行病學的統(tǒng)計顯示，優(yōu)勢地位的降低是導致抑郁癥的一個尤為突出的風險因素。在社會地位降低的移民人群中，抑郁癥的發(fā)病率增加到3倍以上1,2。在動物中，等級或領地的喪失也能導致類抑郁狀態(tài)3,4。因此，由社會地位下降引起的抑郁樣行為現(xiàn)象，在人類與動物之間存在著進化保守性。闡明這種保守的社會心理現(xiàn)象背后的神經(jīng)機制是預防和治療此類抑郁癥的關鍵所在。

2023年1月24日零時，浙江大學胡海嵐教授團隊在國際知名期刊Cell在線發(fā)表題為“Neural Mechanism Underlying Depressive-Like State Associated with Social Status Loss ”的研究論文。文章基于非暴力的社會競爭——鉆管測試5，建立了優(yōu)勢等級喪失誘導抑郁樣行為的動物模型——“意外挫敗”的行為范式，并揭示了該過程的神經(jīng)環(huán)路機制：在高等級鼠輸給熟悉的低等級對手的“意外挫敗”過程中，觸發(fā)負性獎賞預測誤差（reward prediction error，RPE），也就是預期的勝利與現(xiàn)實的失敗間的落差，進而激活腦內(nèi)編碼負面情緒的“反獎賞中心” 外側韁核。外側韁核的過度活躍一方面會誘發(fā)動物抑郁樣表型，另一方面通過抑制調(diào)控社會競爭的背內(nèi)側前額葉皮層5-7，進一步降低小鼠的競爭能力，正反饋下調(diào)優(yōu)勢等級。這一神經(jīng)環(huán)路機制介導了等級跌落導致抑郁狀態(tài)過程中社會腦和情緒腦的動態(tài)相互作用。

等級地位下降誘導小鼠抑郁樣表型

此前，社會等級下降的動物實驗大多在慈鯛魚中進行，通過將陌生對手引入被試者領地以挑戰(zhàn)其優(yōu)勢地位。捍衛(wèi)領地的失敗會造成從神經(jīng)內(nèi)分泌到行為的一系列變化8。但因慈鯛魚研究中有限的操縱手段，阻礙了對神經(jīng)機制的深入研究。胡海嵐團隊在早先的工作中，首先采用了鉆管測試來衡量小鼠的優(yōu)勢等級地位5。在此次研究中，團隊成員通過堵住低等級小鼠一側的出口，迫使高等級小鼠輸給低等級對手。經(jīng)歷多次的被迫失敗后，原本優(yōu)勢小鼠的的等級會穩(wěn)定下降，而且它在鉆管測試中的行為策略也會發(fā)生顯著變化，如推擠和抵抗減少，轉而在競爭中主動或被迫后退。在之后進行的強迫游泳和糖水偏好實驗中，被迫喪失高等級的小鼠表現(xiàn)出了明顯的抑郁樣行為。由此，研究人員建立了基于心理挫敗的動物抑郁模型。相比于傳統(tǒng)的social defeat抑郁造模范式9，新模型避免了打斗造成的軀體傷害，一定程度地模擬了地位跌落導致的抑郁癥，更好地還原了現(xiàn)實生活中的社會競爭壓力。

負性獎賞預測誤差激活外側韁核

介導等級跌落誘發(fā)的抑郁

有趣的是，研究人員發(fā)現(xiàn)：與以上高等級小鼠挫敗的后果不同，如果小鼠反復輸給原先就比自己更強的對手，即“自然失敗”，則不會出現(xiàn)任何抑郁樣行為。那么，會不會是對勝負預期和現(xiàn)實輸贏的心理落差導致了小鼠的抑郁樣表型呢？1997年，Wolfram Schultz等人曾提出獎賞預測誤差（reward prediction error，RPE）理論10，指出：低于預期的獎勵或者超出預期的懲罰，即負性獎賞預測誤差，會在腦內(nèi)產(chǎn)生負面信號。而輸給原先的手下敗將正是一種負性的獎賞預測誤差。Okihide Hikosaka組在猴子中曾記錄到，外側韁核會被負性獎勵預期誤差強烈地激活11。利用在體光纖記錄，研究人員發(fā)現(xiàn)，在意外挫敗過程中，原本處于高等級個體被同籠低等級對手推擠時，外側韁核及其上游的下丘腦外側區(qū)會被顯著激活。但在自然失敗和單純鉆管時沒有明顯激活。在體電生理記錄也顯示，反復地被迫失敗會引發(fā)外側韁核的簇狀放電增加。而課題組在2018年發(fā)現(xiàn)，外側韁核的簇狀放電增加是引發(fā)小鼠抑郁表型的充分條件12,13。團隊成員進一步運用光遺傳學技術，在被迫失敗過程中抑制外側韁核本身，或抑制下丘腦外側區(qū)-外側韁核這一環(huán)路的神經(jīng)活性，阻斷了小鼠抑郁樣行為的發(fā)生，證明了外側韁核的激活在等級下降誘導抑郁表型的過程中起關鍵作用。

抑郁情緒對競爭的影響及其進化意義

那么，被丘吉爾比作駭人黑狗的抑郁癥，為什么在經(jīng)歷了漫長的演化后仍廣泛存在？抑郁癥在進化上有何意義？20世紀60年代，Leon Solomon等人在《柳葉刀》提出社會競爭假說14,15，認為競爭挫敗引起的抑郁狀態(tài)，將避免個體重新投入競爭而可能帶來的更多傷害，起到保護作用，也會減少社會內(nèi)耗。本論文第二部分的工作在實驗層面驗證了這一假說，并揭示了其中的神經(jīng)機制。利用光遺傳學激活外側韁核，可以誘發(fā)小鼠在鉆管對抗中放棄競爭進而導致失敗。在體電生理記錄結果顯示，外側韁核激活時會抑制調(diào)控競爭行為的關鍵腦區(qū)前額葉皮層神經(jīng)元的興奮性，正反饋促進了對抗中的放棄及后退行為，從而在機制上為抑郁導致的競爭力下降提供了原因。具有啟發(fā)意義的是，這一正反饋環(huán)能從兩端被打破：一方面，抗抑郁藥物氯胺酮可以通過緩解抑郁樣行為，恢復小鼠的競爭能力和等級地位；另一方面，通過激活前額葉皮層激發(fā)小鼠的競爭能力使其“重回巔峰”，能緩解其抑郁樣行為。

該研究構建了基于心理應激的社會地位下調(diào)導致抑郁的動物模型，闡釋了社會競爭挫敗和等級地位下降導致抑郁癥的神經(jīng)機制，揭示了控制社會競爭行為與情緒狀態(tài)環(huán)路之間的相互作用，有助于發(fā)現(xiàn)由社會競爭壓力所導致的心理和生理健康問題的來源，為社會競爭壓力導致的抑郁癥提供了預防和治療的新見解。

浙江大學醫(yī)學院腦科學與腦醫(yī)學學院/教育部腦與腦機融合前沿科學中心/腦機智能全國重點實驗室/良渚實驗室胡海嵐教授是本文的通訊作者，博士生范鄭曉為第一作者，此外博士生常家瑞、梁藝藍、張超逸、鄭迪旸、王俊盈、徐迎和博士后朱鴻等也在其中做出了重要貢獻。本研究還得到了新加坡A*STAR李啟靖教授的大力支持，以及阿姆斯特丹大學Helmut Kessels教授和浙江大學腦科學與腦醫(yī)學學院李浩洪教授的寶貴建議。該研究主要受科技創(chuàng)新2030重大項目，國家自然科學基金，廣東省重點領域研發(fā)計劃，國家重點研發(fā)計劃，“111計劃”項目，臻溪生命科學基金，中國醫(yī)學科學院醫(yī)學與健康科技創(chuàng)新工程項目，上海高等研究院繁星科學基金，浙江省自然科學基金等項目的資助。

招聘啟事

Recruitment

胡海嵐實驗室近年來在社會競爭 (Science 2017; Neuron 2022)和抑郁癥機制（Nature 2018a; Nature 2018b) 的研究中取得了一系列優(yōu)秀的成果。實驗室目前有多個方向的課題正在展開，誠招相關專業(yè)的特聘研究員、博士后和研究助理。

詳細招聘信息見：http://www.hailanhu-lab.net/zw/index.php?c=article&a=type&tid=30

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