眾所周知，性別是癌癥發病、進展和結局的重要因素，更好地理解潛在的機制有助于提高癌癥的預防和治療。

2023年1月13日，中山大學周鵬輝團隊在Cancer Research 上在線發表題為“Androgen Signaling Contributes to Sex Differences in Cancer by Inhibiting NF-κB Activation in T Cells and Suppressing Anti-Tumor Immunity”的研究論文，該研究證明了抗腫瘤免疫在癌癥性別差異中的重要作用。與人類癌癥中的觀察結果一致，雄性小鼠與雌性小鼠相比，腫瘤進展加快，但在免疫缺陷小鼠中沒有觀察到這些差異。雄激素信號抑制男性T細胞抗腫瘤免疫。

機制上，雄激素激活的雄激素受體( androgen receptor，AR )上調USP18的表達，抑制TAK1磷酸化，進而抑制抗腫瘤T細胞中NF - κ B的活化。通過手術去勢減少睪酮合成或使用小分子抑制劑阿比特龍顯著增強了雄性小鼠T細胞的抗腫瘤活性，提高了抗PD - 1免疫治療的療效。總之，該研究揭示了一種導致癌癥性別差異的新機制。這些結果表明，抑制雄激素信號是提高男性免疫治療效果的一種有前景的方法。

癌癥的性別差異被流行病學研究一致報道。在非生殖器官來源的各類癌癥中，男性通常比女性具有更高的風險和更差的預后。化療、放療和免疫治療等治療的反應也存在性別差異。男性和女性之間的環境和生物學差異被認為是導致癌癥性別差異的因素。性別偏向的致癌物暴露、吸煙、飲酒等均可導致皮膚、肺、肝、食管等受累器官或組織腫瘤發生的性別差異。然而，在去除環境的影響后，男性在許多癌癥類型中仍然表現出比女性更高的腫瘤發病率，這表明內在的生物學差異在癌癥的性別差異中發揮了重要作用。盡管性激素在乳腺癌和前列腺癌中已被證明具有促進腫瘤細胞生長的作用，但非生產性器官來源的癌癥中性別差異的內在細胞或分子機制仍不清楚。

除了性征和生殖外，性別還影響免疫系統。女性比男性產生更強的細胞免疫和體液免疫應答。例如，女性對流感疫苗產生更強烈的抗體反應，但自身免疫性疾病的發病率也更高。相比之下，男性更容易感染包括COVID - 19在內的感染性疾病，男性血液中檢測到的病毒RNA水平高于女性。癌癥也是一種免疫疾病，其抗腫瘤免疫反應受損。

腫瘤免疫治療的最新進展表明，重振患者的抗腫瘤免疫是腫瘤治療的有效途徑。有趣的是，免疫檢查點阻斷( ICB )治療的臨床試驗結果顯示，女性比男性癌癥患者的生存期更長，表明女性比男性從免疫治療中獲益更多。在PD - L1抗體治療的小鼠腫瘤模型中也觀察到類似的結果。

這些發現暗示免疫反應中的性別二態性可能有助于癌癥的性別差異。

雄激素抑制CD8 + T細胞NF - κ B信號通路的機制（圖源自Cancer Research ）

雄激素，即男性性激素，是一組在性腺和腎上腺合成的多效性類固醇激素。除了雄性特征和生殖活動的發育外，它們在肌肉骨骼、心血管、神經和免疫系統中具有多樣化的功能。雄激素通過結合并激活雄激素受體( androgen receptor，AR )這一配體依賴性轉錄因子發揮生理功能。

AR廣泛表達于多種細胞類型，包括前列腺癌、膀胱癌、肺癌等腫瘤細胞，提示AR信號也可能參與腫瘤的發生發展。

在免疫細胞如T細胞、B細胞、巨噬細胞、單核細胞和中性粒細胞中也檢測到AR的表達，表明雄激素在調節免疫反應中的作用。雄激素可抑制T細胞發育、成熟、Th1分化和增殖。它還通過雄激素反應元件( ARE )依賴的機制誘導免疫耐受，預防男性自身免疫性疾病。研究發現雄激素通過抑制B細胞的淋巴生成和生發中心的形成來抑制抗體反應。此外，雄激素可通過上調Foxp3的表達影響調節性T細胞( Treg )的擴增和功能。總之，這些研究表明雄激素在免疫反應中具有抑制作用。鑒于抗腫瘤免疫決定了腫瘤免疫治療的療效，了解雄激素是否調節男性的抗腫瘤免疫反應至關重要。

該研究發現免疫系統對于癌癥的性別差異至關重要。與女性相比，男性的抗腫瘤免疫尤其是T細胞免疫受損。進一步研究證明了性激素雄激素抑制T細胞活性和增殖。通過睪丸切除或使用阿比特龍減少睪酮合成顯著增強了雄性小鼠腫瘤中CD8 + T細胞的抗腫瘤活性，也提高了雄性PD - 1抗體的療效。T細胞中AR缺失恢復了男性的抗腫瘤免疫。利用RNA - seq和ATAC - seq，研究人員鑒定出Usp18是Ar在T細胞中上調的關鍵基因。

USP18通過去泛素化轉化生長因子β激活激酶( TAK1 )抑制CD8 + T細胞的功能，從而抑制TAK1磷酸化，進而抑制NF - κ B信號通路。T細胞通過去泛素化TGF β激活激酶1 ( TAK1 )，抑制TAK1磷酸化，進而抑制NF - κ B信號通路。總之，該研究揭示了雄激素介導的抗腫瘤免疫抑制是癌癥性別差異的重要機制。

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