Talimogene laherparepvec（T-VEC）是一種溶瘤病毒，被假設(shè)用于增強(qiáng)三陰性乳腺癌對(duì)新輔助化療的反應(yīng)。

2月9日，一種涉及溶瘤病毒的抗癌新療法“Oncolytic T-VEC virotherapy plus neoadjuvant chemotherapy in nonmetastatic triple-negative breast cancer： a phase 2 trial”發(fā)表在期刊《Nature Medicine》上，分享了溶瘤病毒 T-VEC聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療治療早期三陰性乳腺癌患者的2期臨床試驗(yàn)結(jié)果。

研究表示，手術(shù)前接受溶瘤病毒與化療的組合治療，更多三陰性乳腺癌患者手術(shù)切除組織中的癌細(xì)胞消失，且近90%患者在手術(shù)進(jìn)行后的兩年沒(méi)有疾病復(fù)發(fā)。

https：//www.nature.com/articles/s41591-023-02210-0

研究背景

01

三陰性乳腺癌患者缺乏雌激素和孕激素受體的表達(dá)，并且?guī)缀鯖](méi)有HER2蛋白的表達(dá)。因此，針對(duì)HER2蛋白受體的激素療法和藥物對(duì)這種類型的癌癥無(wú)效。早期三陰性乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)療法是細(xì)胞毒性化療，最近增加了帕博利珠單抗。然而，這種方法存在顯著的副作用。許多研究表明，腫瘤內(nèi)免疫細(xì)胞水平較高的患者往往對(duì)治療有更好的反應(yīng)。這些觀察結(jié)果表明，刺激免疫系統(tǒng)的藥物可能對(duì)三陰性乳腺癌有益。

溶瘤病毒 T-VEC

02

T-VEC是一種改良的單純皰疹1病毒，包括蛋白質(zhì)GM-CSF的編碼序列，可以刺激免疫系統(tǒng)。它通過(guò)直接注射到腫瘤中并在腫瘤細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行大量復(fù)制，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞分解并產(chǎn)生腫瘤衍生抗原。免疫細(xì)胞可以識(shí)別抗原，浸潤(rùn)腫瘤并靶向癌細(xì)胞進(jìn)行破壞。這種抗腫瘤方式對(duì)于健康細(xì)胞的影響不大，因?yàn)榻】导?xì)胞具有正常的抗病毒抵御機(jī)制，因此可以通過(guò)啟動(dòng)干擾素（IFN）反應(yīng)來(lái)對(duì)抗病毒。癌細(xì)胞通常缺乏這種機(jī)制，因此病毒能夠在其中無(wú)限制地繁殖。而科學(xué)家也刻意對(duì)構(gòu)成T-VEC的1型單純皰疹病毒（HSV）進(jìn)行修飾，使其對(duì)干擾素的作用更為敏感，以此來(lái)降低對(duì)健康細(xì)胞的影響。

此外，病毒產(chǎn)生的GM-CSF充當(dāng)信標(biāo)，幫助將免疫細(xì)胞募集到腫瘤中。這種蛋白GM-CSF會(huì)隨著癌細(xì)胞最終的破裂而被釋放至腫瘤微環(huán)境中，進(jìn)而刺激臨近的免疫細(xì)胞聚集并活化攻擊癌細(xì)胞。而隨著癌細(xì)胞的破裂，各種腫瘤蛋白也隨之被釋放，免疫系統(tǒng)也因此能夠辨認(rèn)許多腫瘤相關(guān)抗原并對(duì)其產(chǎn)生記憶，從而可能避免未來(lái)癌癥的復(fù)發(fā)。

研究評(píng)估

03

T-VEC被批準(zhǔn)用于治療晚期黑色素瘤。研究人員希望評(píng)估溶瘤病毒在手術(shù)前給予三陰性乳腺癌患者時(shí)是否也可以與標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)合使用。

在一項(xiàng)包含 37 名患者的 2 期試驗(yàn)中，45.9% 的患者獲得了緩解，89% 的患者在治療后兩年仍保持無(wú)病，獲得強(qiáng)烈緩解的患者沒(méi)有復(fù)發(fā)。除了更高水平的低燒，寒戰(zhàn)，頭痛和注射部位疼痛之外，這種治療方法與之前的預(yù)期沒(méi)有顯著差異。

另外，研究人員還分析了免疫生物標(biāo)志物的水平，并評(píng)估了這些生物標(biāo)志物是否與患者的反應(yīng)相關(guān)。他們發(fā)現(xiàn)，在治療的前六周，大多數(shù)腫瘤樣本具有更高水平的抗腫瘤T細(xì)胞和免疫信號(hào)通路的激活。對(duì)治療反應(yīng)更好的患者在第六周的CD8 T細(xì)胞水平高于對(duì)治療反應(yīng)不佳的患者。這些觀察結(jié)果表明，更早地激活免疫反應(yīng)可能會(huì)在三陰性乳腺癌患者中帶來(lái)更好的結(jié)果。

Soliman說(shuō)：“我們的研究結(jié)果表明，當(dāng)將T-VEC添加到全身化療中時(shí)，可能會(huì)增加高風(fēng)險(xiǎn)早期三陰性乳腺癌的反應(yīng)。有證據(jù)表明腫瘤內(nèi)有強(qiáng)大的免疫激活，因而有必要對(duì)T-VEC與目前的化學(xué)免疫療法相結(jié)合對(duì)三陰性乳腺癌進(jìn)行進(jìn)一步研究。”

參考資料：

https：//medicalxpress.com/news/2023-02-oncolytic-virus-treatment-results-patients.html