RAS是人類腫瘤中最先被鑒定出來的致癌基因，也是存在最為廣泛的致癌性突變基因之一，發現至今已超過40年，一度被認為是“不可成藥”靶點。RAS基因家族目前已知的成員包括KRAS、NRAS和HRAS，其中KRAS突變最為常見，大約占85%。RAS原癌基因編碼細胞內鳥嘌呤核苷酸結合蛋白，屬于GTPase家族。RAS GTPases通過響應細胞外信號，在結合GTP的激活狀態（ON）與結合GDP的失活狀態（OFF）之間循環轉換，激活態KRAS調節多個下游信號級聯，促進癌細胞增殖、存活和轉移[1]。

流行病學顯示，KRAS突變在NSCLC中大約占13%，在結直腸癌中大約3%-5%，在其他實體瘤中大約占1%-2%。一項超4萬例中國KRAS突變亞型分析顯示KRAS G12C約占KRAS突變的30%。

近日，禮來在第112屆美國癌癥研究協會年會（AACR2021）公布了新一代KRAS G12C抑制劑LY3537982的臨床前活性數據[2]：LY3537982在KRAS G12C突變的H23、H358肺癌細胞系中展現了較高的靶標抑制活性，IC50分別為1.04 nM和1.16 nM。

來源：AACR 2021

在具有KRAS-G12C突變的多種異種移植或患者衍生的異種移植（PDX）模型中，LY3537982在3-30 mg/kg QD或BID下顯示出從明顯的腫瘤生長抑制到使腫瘤完全消退的一系列抗腫瘤活性。

來源：AACR 2021

LY3537982作為一種高效的共價抑制劑，在KRAS G12C突變H358細胞中，抑制活性（IC50）較Sotorasib(AMG 510)和Adagrasib，至少提高了10倍以上；LY3537982的臨床靶標占有率有望超過90％，同樣優于Sotorasib和Adagrasib。

來源：AACR 2021

正如KRAS通路機制中所描述，RAS GTPases通過響應細胞外信號，在結合GTP的激活狀態（ON）與結合GDP的失活狀態（OFF）之間循環轉換，激活態KRAS促進癌癥進展。LY3537982表現出了強大的靶標占有率（＞90%），相較于Sotorasib和Adagrasib可以說是具備了潛在的臨床優勢。本次披露的數據顯示，Sotorasib和Adagrasib的靶標占有率低于70%，說明仍然存在KRAS信號通路的激活，加上潛在的后續耐藥突變（如Y96D）、腫瘤細胞的適應性或其他機制，似乎解釋了Sotorasib和Adagrasib臨床有效性不能持久的部分原因。不過，LY3537982強大的靶標占有率能否促進臨床活性的進一步提升，仍有待臨床研究確認。

2019年，禮來首個KRAS G12C抑制劑LY3499446開啟臨床研究，后傳因安全性問題而終止，LY3537982的First-in-human研究計劃于2021年開展。不過，就整個KRAS賽道而言，似乎禮來已經落后較多。Sotorasib在去年底已經提交上市申請，PDUFA日期為2021年08月16日，有望成為首個獲批上市的KRAS靶向藥物。

全球已提交IND的KRAS G12C抑制劑

因此，想要形成后發優勢，LY3537982的高活性能否轉化為臨床獲益，將至關重要。根據WCLC2020大會披露的數據，Sotorasib治療KRASG12C 突變NSCLC的ORR為37.1%，Adagrasib在有效評估人群中的ORR達到了45%。

當然，作為幾十年的“不可成藥”靶標，這些關于KRAS的突破性進展都非常令人驚喜，特別是Sotorasib有望作為首個靶向KRAS小分子抑制劑在今年獲批上市。不過，目前臨床在研的Kras G12C項目幾乎全部為KRAS G12C（OFF）抑制劑，并不是直接抑制激活態的KRAS蛋白，只算一種迂回策略。相比之下，Revolution Medicines公司正在積極探索靶向KRAS G12C（ON）的抑制劑，本屆會議上也有相關研究披露，期待KRAS G12C（ON）抑制劑的更多突破。理論上，KRAS G12C（ON）抑制劑或許能夠帶來更直接的臨床獲益，但開發難度似乎也更大。

可以說，LY3537982為KRAS G12C抑制劑后續玩家訂立了新的參賽標準，無論是靶標活性還是占有率上，都較Sotorasib和Adagrasib有了極大的提升。未來，一定還會有KRAS G12C抑制劑進入臨床，在解決了“不可成藥”之后，臨床有效性的比拼勢必將會開始。在單藥治療之外，KRAS G12C抑制劑與PD-1、SHP2等多種創新機制的藥物聯用成為趨勢，也在一定程度上說明，目前的KRAS G12C抑制劑在解決這個幾十年的“不可成藥”靶標上，仍然存在改進空間。

后臺回復禮來，即可下載LY3537982臨床前數據完整PDF。

參考資料：

[1] Cancer Treatment Reviews 85 (2020):101978

[2] AACR21 Abstract 1259：Preclinical characterization of LY3537982, a novel, highly selective and potent KRAS-G12C inhibitor