AACR聚集了高質(zhì)量的腫瘤早期研究和創(chuàng)新進(jìn)展，尤其是發(fā)布大量的創(chuàng)新靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)、臨床前研究數(shù)據(jù)和早期臨床研究結(jié)果，可以視為全球癌癥新藥研發(fā)的風(fēng)向標(biāo)。

國內(nèi)企業(yè)已經(jīng)深諳創(chuàng)新藥Fast follow的開發(fā)技術(shù)，但對于創(chuàng)新藥新靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)仍在探索。AACR會議是很好的新靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)和立項(xiàng)的來源，同時也有一些針對成熟靶標(biāo)的新研究結(jié)果發(fā)布，其背后的開發(fā)思路也讓人感到大有裨益。本文在此分享AACR 2021大會上一部分有價值的項(xiàng)目進(jìn)展，供大家了解參考。

小分子

1. SOS1:KRAS

SOS1和KRAS是近幾年關(guān)注度比較高的靶標(biāo)。SOS1:KRAS理論上具有抑制泛KRAS突變的作用。目前BI 1701963已經(jīng)進(jìn)入臨床，ASCO2020公布的進(jìn)展顯示，截止2020年2月11日有3名患者給藥，本次公布的臨床進(jìn)展主要是聯(lián)用方面的進(jìn)展。

相較于SOS1，KRASG12C研究領(lǐng)域就競爭激烈多了。國內(nèi)已經(jīng)有3家企業(yè)處于臨床或者申報臨床階段，加上安進(jìn)（百濟(jì)）、諾華等跨國藥企在國內(nèi)的推進(jìn)以及眾多的臨床前項(xiàng)目，KRAS G12C競爭已經(jīng)略顯擁擠。加上，禮來在本次會議上又公布了新一代KRASG12C抑制劑LY3537982，較AMG510和MRTX849均有極大的活性提高。

此時考慮布局KRAS G12C已經(jīng)失去先機(jī)，但SOS1仍可以考慮，不過研發(fā)速度將尤其重要，如果沒有充足的信心，仍需謹(jǐn)慎。KRAS G12D和KRAS G12V倒是可以繼續(xù)關(guān)注。

另一方面，雖然KRAS G12C競爭較為激烈，但臨床分子基本全部為KRASG12C(OFF)抑制劑，而Revolution仍在探索KRASG12C(ON)抑制劑研究。

2. IRG1

免疫應(yīng)答基因1（Irg1）是巨噬細(xì)胞（MF）中的LPS誘導(dǎo)型基因，編碼位于線粒體的順烏頭酸脫羧酶 CAD，催化 TCA 循環(huán)中間產(chǎn)物順烏頭酸脫羧生成衣康酸，參與天然免疫。盡管IRG1表達(dá)主要存在于促炎性巨噬細(xì)胞中，但已有研究顯示，Irg1與某些癌癥（膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，卵巢癌）相關(guān)，在腦膠質(zhì)瘤組織中高表達(dá) IRG1，敲除 IRG1 下調(diào)多種細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白、NF-κB 和 STAT3 表達(dá)，并抑制腦膠質(zhì)瘤的生長遷移。

本次會議再次確認(rèn)，Irg1主要由癌細(xì)胞表達(dá)，并且使用低活性的抑制劑ERG344（IC50?150μM）便已經(jīng)實(shí)現(xiàn)在結(jié)腸癌模型（CT26）中抑制腫瘤生長并提高存活率的目的。

ERG344治療的CT26腫瘤免疫表型研究表明，IRG1抑制通過降低單核細(xì)胞髓樣抑制細(xì)胞（m-MDSCs），增加細(xì)胞毒性CD8 + T細(xì)胞，從而使腫瘤微環(huán)境的免疫抑制性降低。并且在黑色素瘤（B16F15）移植物模型中，也能夠降低腫瘤生長，提高動物存活率。

總之，這些研究共同表明，IRG1是治療原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的新靶標(biāo)。根據(jù)醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)顯示，IRG1靶標(biāo)抑制劑研究較少，尚無藥物進(jìn)入臨床研究。

3. CDK8/CDK19

CDK4/6作為細(xì)胞周期蛋白的代表，其抑制劑已經(jīng)取得臨床和商業(yè)化成功。細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶8（CDK8）是轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)CDK家族的成員，CDK8及其旁系同源體CDK19(97%的同源性)調(diào)節(jié)RNA聚合酶II (RNAPII)的活性，在一些癌癥中發(fā)現(xiàn)CDK8/CDK19過表達(dá)。最新的研究也表明，CDK8和CDK19可能在細(xì)胞重編程中也有作用，靶向抑制CDK8/CDK19能夠激活自然殺傷（NK）細(xì)胞的抗腫瘤作用。

SEL120是CDK8/CDK19的特異性選擇性抑制劑，目前正在進(jìn)行針對AML或HR-MDS患者Ib期臨床試驗(yàn)。SEL120處理導(dǎo)致CDK8占有率降低和RNAPol II占有率提高，以及啟動子和增強(qiáng)子區(qū)域之間峰分布的變化。

4. p53 Y220C

p53是人體內(nèi)至關(guān)重要的一種抑癌基因，可被電離輻射、致癌物和氧化應(yīng)激等細(xì)胞應(yīng)激刺激。激活后，p53會導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯，并通過幾種途徑促進(jìn)DNA修復(fù)或誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。p53在細(xì)胞周期的調(diào)控上起檢查點(diǎn)的作用，通過調(diào)節(jié)p21、Bax、PTEN、p48、PAI等下游靶基因，阻滯細(xì)胞周期，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡與衰老、參與DNA損傷修復(fù)以及抑制血管生成。p53還可以調(diào)節(jié)自噬和新陳代謝、抑制細(xì)胞可塑性等。p53的不同功能在于其控制的多種靶基因能力，進(jìn)而調(diào)節(jié)多種生物學(xué)功能。

來源：Cell. 2017; 170(6): 1062–1078

不幸的是，p53又是人類癌癥中最常見的突變基因，導(dǎo)致細(xì)胞周期失調(diào)、基因組不穩(wěn)定、缺乏應(yīng)激信號調(diào)控能力并最終導(dǎo)致癌癥的進(jìn)展，且與腫瘤的不良預(yù)后相關(guān)。p53功能失活，一半由突變導(dǎo)致。作為調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄的序列特異性DNA結(jié)合蛋白，p53蛋白由兩個N末端反式激活結(jié)構(gòu)域、一個保守的脯氨酸富集結(jié)構(gòu)域、一個中央DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域和一個編碼其核定位信號的C末端以及一個轉(zhuǎn)錄活性所需的寡聚結(jié)構(gòu)域組成。絕大多數(shù)源自腫瘤的p53突變發(fā)生在編碼p53的DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域的區(qū)域，被稱為熱點(diǎn)突變（hot-spot mutations）。

p53突變可以許多形式出現(xiàn)，并且伴隨著不同的協(xié)同突變和多種多樣的等位基因組合模式。令人驚訝的是，突變體p53也與其野生型一樣，存在固有地不穩(wěn)定特性。因此，旨在恢復(fù)突變體野生p53蛋白結(jié)構(gòu)和抑癌功能，成為靶向p53突變策略應(yīng)用。

p53 Y220C突變占所有p53突變的1.8％，在至少30種不同的腫瘤類型中觀察到p53 Y220C突變，包括但不限于乳腺癌，非小細(xì)胞肺癌，結(jié)腸直腸癌，胰腺癌和卵巢癌。PC14586 是首個進(jìn)入臨床研究階段的First in class口服小分子p53 Y220C激活劑，設(shè)計用于選擇性結(jié)合p53 Y220C突變蛋白中存在的縫隙，以劑量依賴的方式誘導(dǎo)了p53蛋白從突變體向野生型構(gòu)象的轉(zhuǎn)化。開發(fā)PC14586的PMV Pharmaceuticals公司，僅憑這一款I(lǐng)期階段的產(chǎn)品市值就高達(dá)38億美元，說明了投資人對這個靶點(diǎn)充滿了想象。

限于篇幅，僅選取了4個小分子藥物靶標(biāo)進(jìn)行分析。此外，URST1、GPR65、ERAP1、TNK1以及SMARCA2等新靶標(biāo)進(jìn)展也在本屆會議上有所報道。

抗體偶聯(lián)藥物

5. STING ADC

STING激動劑可以作為癌癥、肥胖、病毒感染、肝損傷、糖脂代謝紊亂等諸多疾病的熱門新興治療方向，特別是在腫瘤的治療上，備受業(yè)界關(guān)注。臨床中，已經(jīng)有幾款小分子創(chuàng)新藥開啟研究；不過，游離的STING激動劑全身給藥可能會受到毒性的限制，并且廣泛的生物分布可能也不是很理想。正如ADU-S100和MK-1454已公開的數(shù)據(jù)所顯示，STING激動劑并沒有為腫瘤治療帶來實(shí)質(zhì)性突破。

然而，已經(jīng)有證據(jù)表明，STING途徑激活確實(shí)能夠誘導(dǎo)機(jī)體的免疫反應(yīng)。XMT-2056另辟蹊徑，是一種攜帶STING激動劑的ADC藥物。靶向特異腫瘤抗原，具有優(yōu)異的類藥特性，并且與游離的STING激動劑相比，效價也提高了100倍以上。

小鼠模型中，XMT-2056誘導(dǎo)了強(qiáng)大的抗腫瘤免疫活性，全身細(xì)胞因子水平僅有極小的升高，并且顯示出優(yōu)于游離STING激動劑有效載荷的顯著優(yōu)勢。另外，體外和體內(nèi)研究表明，XMT-2056能夠激活腫瘤駐留免疫細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞中的STING途徑，與其他先天性免疫激活途徑相比具有潛在的優(yōu)勢。

6. HER2 ADC

無論在全球還是國內(nèi)，Her2靶標(biāo)是最擁擠的ADC產(chǎn)品賽道。然而，在Enhertu之后，靶向Her2的ADC產(chǎn)品該如何開發(fā)，是降低毒性還是繼續(xù)提高療效，可行性如何？

本屆AACR會議上為我們提供了一種新思路。BDC-1001，一款新型的Her2 ADC藥物，攜帶的彈頭不再是毒素分子，而是免疫系統(tǒng)（TLR7/8）激動劑，旨在刺激和激活免疫系統(tǒng)，提高PD-1抗體的免疫治療效果。

來源：SABCS2020

SBT6290，另外一種ADC藥物，也是將上述思路運(yùn)用到Nectin4靶標(biāo)。利用Nectin4特異性單克隆抗體偶聯(lián)的TLR8選擇性激動劑，TLR8在人類腫瘤中普遍存在的髓樣細(xì)胞類型中高度表達(dá)，包括常規(guī)樹突狀細(xì)胞（DC）和巨噬細(xì)胞，人類髓樣細(xì)胞中的TLR8能夠激活廣泛的抗腫瘤免疫機(jī)制。

來源：AACR2021

SBT6290可誘導(dǎo)多種抗腫瘤免疫機(jī)制，包括促炎性細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生、炎癥小體激活以及T和NK細(xì)胞活性的間接激活。值得關(guān)注的是，SBT6290的活性比游離的未結(jié)合的TLR8激動劑高100倍以上，并證明其對具有Nectin4過表達(dá)的腫瘤細(xì)胞具有抗腫瘤活性，在患有表達(dá)Nectin4的腫瘤小鼠中施用SBT6290可導(dǎo)致腫瘤內(nèi)髓樣和T細(xì)胞活化，并提高總生存期。

除此之外，合理的多機(jī)制載荷值得嘗試。ADC技術(shù)的發(fā)展，已經(jīng)可以實(shí)現(xiàn)一個抗體攜帶多個彈頭、不同機(jī)制的協(xié)作彈頭。而這類藥物，目前仍處于早期階段，適宜提前介入。

7. TIP1 ADC

ADC藥物，國內(nèi)企業(yè)在技術(shù)上已經(jīng)奮起直追，而在創(chuàng)新靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)上仍有距離。在擁有成熟的ADC技術(shù)之后，新靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)能力將至關(guān)重要。新的創(chuàng)新靶標(biāo)能夠迅速開拓差異化的創(chuàng)新管線，第一三共在這一方面也做出了很好的表率。

Tax相互作用蛋白1（TIP1）是一種多功能蛋白，參與細(xì)胞運(yùn)動、細(xì)胞粘附、遷移。會議上，披露了一款針對輻射誘導(dǎo)型TIP1的ADC藥物，可結(jié)合放療用于肺癌的治療。首先，在各種抗TIP1抗體的選擇中，研究人員優(yōu)先考慮了對癌細(xì)胞表面和放射治療肺癌中TIP1蛋白具有高度親和力的先導(dǎo)抗體，這一點(diǎn)也值得借鑒。其次，選擇了快速內(nèi)吞的抗體7H5，并實(shí)現(xiàn)較高的藥物與抗體的比（DAR~3.7）。

在A549和H1299 NSCLC細(xì)胞中評估了7H5-VcMMAE的細(xì)胞毒性潛力。在10nM濃度下，相比于單獨(dú)的7H5，在A549（p=0.0032）和H1299細(xì)胞（p=0.0010）中進(jìn)行7H5-VcMMAE處理后，可觀察到的存活細(xì)胞減少了約70％。7H5-VcMMAE使A549和H1299細(xì)胞對輻射敏感，與單獨(dú)使用7H5相比，癌細(xì)胞存活率顯著降低（p <0.001）。

8. ADAM9 ADC

去整合素和金屬蛋白酶（ADAM）9是ADAM跨膜蛋白家族的成員，ADAM9的過表達(dá)與多種癌癥的進(jìn)展、轉(zhuǎn)移和不良預(yù)后有關(guān)。大多數(shù)腫瘤樣本具有中至高水平的ADAM9，包括62％的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、65％的三陰性乳腺癌（TNBC）、73％的胃癌和85％的胰腺癌。

IMGC936是一種靶向ADAM9的抗體藥物偶聯(lián)物（ADC），由高親和力的人源化單克隆抗體、美登木素生物堿微管抑制劑載荷和穩(wěn)定的三肽接頭以DAR為2組成一款創(chuàng)新藥物。IMGC936正在進(jìn)行1期劑量遞增研究，評估癌癥患者的安全性和藥代動力學(xué)。同樣，ADAM9在研藥物也是極少。

在源自NSCLC、TNBC、胰腺癌和胃癌的PDX模型中分析了IMGC936活性。結(jié)果表明，IMGC936在69％（24/35）的模型中顯示活性或高活性，在6個模型（4個NSCLC，2個TNBC）中腫瘤顯示了完全消退。

單抗藥物

抗體藥物領(lǐng)域更多的選擇了處于臨床研究但靶點(diǎn)管線較少的藥物，基于國內(nèi)抗體藥物技術(shù)，在完成臨床概念性驗(yàn)證之后，進(jìn)入這些領(lǐng)域應(yīng)該不會存在困難，能夠更好的滿足臨床需求。

9. Butyrophilin 3A

免疫T細(xì)胞已經(jīng)成為癌癥免疫療法的主要靶點(diǎn)，γδ T細(xì)胞是一種小型T細(xì)胞亞群，具有固有免疫及適應(yīng)性免疫功能和非主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex, MHC）限制性的特點(diǎn)，這些特點(diǎn)使其成為重要的抗腫瘤免疫細(xì)胞。γδ T處在先天性和適應(yīng)性免疫的“十字路口”，既可抑制癌癥也能促進(jìn)其發(fā)展。

Butyrophilin（BTN）3A（CD277）是在腫瘤和免疫系統(tǒng)細(xì)胞上表達(dá)的檢查點(diǎn)分子，也是γ9δ2T細(xì)胞活化所必需的。ICT01被設(shè)計為一種人源化的單克隆抗體，可與BTN3A1/A2/A3的所有3個同工型的胞外域結(jié)合，并誘導(dǎo)非pAg依賴性γ9δ2T細(xì)胞活化，實(shí)現(xiàn)殺死腫瘤細(xì)胞。

來源：ImCheck Therapeutics

ICT01已經(jīng)處于臨床研究，初步結(jié)果顯示具有良好的耐受性，沒有報道劑量限制性毒性或相關(guān)的SAE。在首次給藥后30分鐘或4小時，T細(xì)胞的目標(biāo)占有率范圍為34％（700μg，n=2）、79％（2 mg，n=5）、93％（7 mg，n=4）和100 ％（20 mg，n= ），在給藥后30分鐘內(nèi)活化的γ9δ2T細(xì)胞（CD69 +）從血液中遷移，24小時內(nèi)所有4種劑量的循環(huán)γ9δ2T細(xì)胞數(shù)量均較基線減少95％以上。初步臨床分析結(jié)果表明，ICT01安全有效地激活了BTN3A介導(dǎo)的γ9δ2T細(xì)胞抗腫瘤免疫應(yīng)答。

10. ephrin receptor A3(EphA3)

多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）是最常見和致死性的原發(fā)性腦腫瘤，5年存活率僅10％。EphA3是一種在多種實(shí)體瘤和GBM腫瘤脈管系統(tǒng)中表達(dá)的腫瘤限制性抗原。Ifabotuzumab是靶向EphA3受體的非巖藻糖基化IgG1κ人源化抗體。Ifabotuzumab在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中的I期研究表明，具有良好的耐受性和臨床活性。此次會議，報道了Ifabotuzumab在復(fù)發(fā)性GBM中的I期劑量遞增和生物分布研究。

11. TNFRSF25

腫瘤細(xì)胞會進(jìn)化出多種逃避免疫監(jiān)視的機(jī)制，其中一種就是通過募集免疫抑制細(xì)胞（如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，Tregs）來建立致耐受性微環(huán)境。

腫瘤壞死因子受體超家族25（TNFRSF25），又稱為死亡受體3（DR3），是一種有效的共刺激分子，由活化的和有抗原經(jīng)驗(yàn)的T細(xì)胞優(yōu)先表達(dá)。TNFRSF25管線同樣稀少，PTX-35是一種潛在的First-in-class TNFRSF25激動劑抗體，目前正在實(shí)體瘤患者中進(jìn)行1期臨床試驗(yàn)。

來源：Heat Biologics

該研究通過小鼠模型，表征了PTX-35（mPTX-35）對腫瘤生長以及Treg穩(wěn)定性和功能性的影響。結(jié)果顯示，PTX-35導(dǎo)致Treg細(xì)胞表型的重新編程，包括降低Treg的抑制活性、損害Treg穩(wěn)定性并增加向RORγt+ Foxp3-Th17細(xì)胞的轉(zhuǎn)化能力；同時，增加血液和腫瘤環(huán)境炎癥性Th1和Th17細(xì)胞可塑性以及CD8 +T細(xì)胞水平。

12. ATRC-101

之所以選擇ATRC-101，是因?yàn)樗陌l(fā)現(xiàn)歷程給大家?guī)砗芏鄦l(fā)，提示我們不應(yīng)該局限在實(shí)驗(yàn)室，不是僅僅購買商業(yè)化腫瘤細(xì)胞來驗(yàn)證產(chǎn)品開發(fā)，更應(yīng)該走進(jìn)真實(shí)世界尋找證據(jù)。

ATRC-101是完全人源化的工程IgG1抗體，來源于患者驅(qū)動的腫瘤靶向抗體。ATRC-101的親本抗體是從轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的體內(nèi)發(fā)現(xiàn)，該患者在接受檢查點(diǎn)抑制劑治療時發(fā)生了自動免疫反應(yīng)。ATRC-101選擇性地結(jié)合于人類腫瘤標(biāo)本，包括大多數(shù)NSCLC、肢端黑色素瘤、乳腺癌、結(jié)直腸癌和卵巢癌標(biāo)本。ATRC-101的靶點(diǎn)似乎是腫瘤相關(guān)的核糖核蛋白復(fù)合物，其中含有一種在腫瘤細(xì)胞表面發(fā)現(xiàn)的聚腺苷酸結(jié)合蛋白1（PABP-1）。

來源：atreca

臨床前數(shù)據(jù)表明，ATRC-101可通過先天免疫系統(tǒng)刺激針對腫瘤的適應(yīng)性免疫反應(yīng)。ATRC-101在同源小鼠腫瘤模型（包括EMT6乳腺癌模型）中顯示了劑量依賴性的單藥活性，該模型顯示了T細(xì)胞抑制的微環(huán)境，并且PD-1/PD-L1抗體活性有限。與單獨(dú)使用任何一種藥物相比，在EMT6模型中，ATRC-101加抗PD-1抗體顯示出顯著更高的抗腫瘤活性和更長的生存期。

13. LILRB4

LILRB4，也稱為ILT3，是一種免疫抑制跨膜蛋白，存在于單核細(xì)胞和抗原呈遞細(xì)胞（包括樹突狀細(xì)胞，DC）。DC中的LILRB4上調(diào)誘導(dǎo)耐受性表型，促進(jìn)抗原特異性T調(diào)節(jié)細(xì)胞的產(chǎn)生。LILRB4還表達(dá)于具有單核細(xì)胞分化的AML中，從而促進(jìn)T細(xì)胞抑制和腫瘤浸潤。

IO-202是First-in-class的LILRB4拮抗型抗體，正在進(jìn)行I期試驗(yàn)，評估治療AML和慢性粒細(xì)胞性白血病（CMML）療效。TCGA數(shù)據(jù)顯示，LILRB4在許多實(shí)體瘤類型中過表達(dá)，而在嚙齒動物中不表達(dá)。

來源：immune-onc

這項(xiàng)研究顯示，在人原代免疫細(xì)胞和具有免疫能力的LILRB4轉(zhuǎn)基因小鼠中，IO-202促進(jìn)了DC成熟、激活和抗原呈遞表型，并增強(qiáng)了它們激活同種異體T細(xì)胞的能力。在抗放射治療（RT）的劉易斯肺癌（LLC）同基因模型中，IO-202與RT聯(lián)合使用可導(dǎo)致腫瘤生長受到抑制，并與M-MDSCs減少和T細(xì)胞增加以及T細(xì)胞活化增加的腫瘤浸潤免疫細(xì)胞相對豐度變化相關(guān)。總之，IO-202可增強(qiáng)樹突狀細(xì)胞的功能和T細(xì)胞在體外的活化，并在體外顯示了抗腫瘤免疫作用。

來源：immune-onc

小結(jié)

除了上述新老靶點(diǎn)，AACR上也有報道GPC3/CD3、annexin-A1 等諸多創(chuàng)新靶標(biāo)。總之，無論針對那個靶標(biāo)，細(xì)細(xì)挖掘，也有無盡寶藏；無論針對何種藥物，精雕細(xì)琢，總有差異潛質(zhì)。