2021年3月25日，荷蘭生物技術(shù)初創(chuàng)公司Lava Therapeutics以1.005億美元的首次公開募股（IPO）在納斯達(dá)克上市，此次IPO的收益將用于推動該公司雙特異性抗體管線的開發(fā)，這種藥物旨在通過招募一種罕見的免疫T細(xì)胞——γδ T細(xì)胞來治療癌癥。該事件也映射出投資者對基于γδ T細(xì)胞的癌癥治療越來越感興趣。

新興的γδ T細(xì)胞療法

免疫T細(xì)胞是癌癥免疫療法的主要靶點(diǎn)。大多數(shù)T細(xì)胞研究和臨床應(yīng)用都以表達(dá)特異性的αβ T細(xì)胞受體（TCR）的αβ T細(xì)胞（占T細(xì)胞群體的65%–70%）為中心，但表達(dá)γδ TCR的T細(xì)胞（占所有T淋巴細(xì)胞的0.5%–5%）也在癌癥免疫中發(fā)揮著重要作用。

盡管相對于其他類型的T細(xì)胞處于更早期、更初級的階段，但γδ T細(xì)胞的研究歷程并不短。它在1984年被首次發(fā)現(xiàn)，2018年之后被很多研究人員關(guān)注并進(jìn)行研究。

γδ T細(xì)胞是免疫系統(tǒng)的天然監(jiān)視細(xì)胞，在人體中不斷巡邏，識別并靶向腫瘤細(xì)胞。γδ T細(xì)胞還發(fā)揮著橋接先天免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的作用，在癌癥治療中，靶向這類細(xì)胞蘊(yùn)含著巨大的潛力。

來源：Lava Therapeutics官網(wǎng)

γδ T細(xì)胞與αβ T細(xì)胞有很多共同之處，比如可發(fā)揮細(xì)胞毒性效應(yīng)功能、產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子。兩者的最大區(qū)別是它們對主要組織相容性復(fù)合體（MHC）分子的相對依賴性。αβ T細(xì)胞能通過其表面受體TCR特異性識別靶細(xì)胞表面MHC分子呈遞的“非我”或腫瘤新生多肽抗原，這是現(xiàn)代免疫治療的核心理論之一。相比之下，γδ T細(xì)胞能識別其目標(biāo)抗原而不受MHC限制，并介導(dǎo)抗腫瘤反應(yīng)，而不會引起移植物抗宿主病。

值得關(guān)注的是，人外周血中主要的γδ T細(xì)胞亞群是Vγ9Vδ2 T細(xì)胞，這類γδ T細(xì)胞并不識別多肽抗原，但能有效地殺滅腫瘤和病原體。據(jù)清華大學(xué)藥學(xué)院張永輝課題組的研究揭示[3]，這是因?yàn)槟[瘤細(xì)胞中膽固醇代謝通路異常會使其累積大量的DMAPP、IPP；同時(shí)，病原體包括革蘭氏陰性菌和瘧原蟲能產(chǎn)生另外一種類異戊二烯焦磷酸HMBPP。DAMPP、IPP和HMBPP能激活γδ T細(xì)胞。

γδ T細(xì)胞相比于αβ T細(xì)胞有幾大優(yōu)勢：首先就是上文提及的，在識別方式上，γδ T細(xì)胞以獨(dú)立于MHC的方式識別其靶細(xì)胞，從而減少同種異體反應(yīng)和移植物抗宿主病的風(fēng)險(xiǎn)，是優(yōu)質(zhì)的異體現(xiàn)貨型細(xì)胞產(chǎn)品的來源。

其次，γδ T細(xì)胞浸潤在各種各樣的組織中，可以快速響應(yīng)靶標(biāo)并釋放效應(yīng)細(xì)胞因子。其中特別是vδ1亞型，它具有優(yōu)于αβ T細(xì)胞的歸巢優(yōu)勢，并能更好地在腫瘤低氧環(huán)境中浸潤和發(fā)揮功能。

第三，γδ T細(xì)胞對于腫瘤的識別和殺傷不依賴于單一抗原的表達(dá)。相反，它們通過在細(xì)胞膜上表達(dá)的各種先天細(xì)胞毒性受體來識別各種癌細(xì)胞上的多種抗原，這擴(kuò)大了可用于殺死腫瘤細(xì)胞的靶點(diǎn)范圍，減少了單抗原丟失導(dǎo)致腫瘤免疫逃逸的機(jī)會。該優(yōu)點(diǎn)也為缺乏明確的新抗原的腫瘤設(shè)計(jì)免疫療法提供了機(jī)會，從而無需對效應(yīng)細(xì)胞進(jìn)行進(jìn)一步的基因工程改造。

當(dāng)前免疫治療雖然取得了重大的突破，但以αβ T細(xì)胞為主的CAR-T細(xì)胞療法在實(shí)體瘤治療和異體使用方面受限。γδ T細(xì)胞可用于異體治療的特質(zhì)及其在實(shí)體瘤乃至一些傳染性疾病治療中的潛力促使醫(yī)藥企業(yè)在該領(lǐng)域紛紛布局。

γδ T細(xì)胞療法領(lǐng)先者Lava Therapeutics

專注于將雙特異性γδ T細(xì)胞接合器的專業(yè)知識轉(zhuǎn)化為癌癥療法的Lava公司成立于2016 年，其科學(xué)基礎(chǔ)來自阿姆斯特丹自由大學(xué)醫(yī)學(xué)中心和阿姆斯特丹癌癥中心的腫瘤專家Hans van der Vliet 博士研究小組的科學(xué)發(fā)現(xiàn)，他目前擔(dān)任Lava 的首席科學(xué)官。

來源：公司官網(wǎng)

在3月25日IPO之前，Lava 已經(jīng)完成了3輪融資，共獲得資金約 1 億美元。最近一筆融資由諾華、賽諾菲領(lǐng)投，于 2020 年 9 月公布。

Lava研發(fā)的雙特異性抗體，一邊與腫瘤細(xì)胞結(jié)合，另一邊與γδ T細(xì)胞結(jié)合，能將患者自身的γδ T細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞（如自然殺傷細(xì)胞）重定向到腫瘤靶點(diǎn)。

Lava執(zhí)行副總裁兼研發(fā)主管Paul Parren博士說：“我們已經(jīng)知道γδ T細(xì)胞可以浸潤腫瘤，但當(dāng)它們進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)時(shí)，可能并不會被完全激活。腫瘤內(nèi)具有各類抑制性機(jī)制，可能抑制T細(xì)胞的活性。但我們的雙特異性抗體將增加額外的激活作用，進(jìn)而殺死腫瘤。”

LAVA的雙特異性γδ T細(xì)胞接合器（bsTCE）通過其對Vγ9Vδ2 T細(xì)胞和腫瘤相關(guān)抗原（TAA）的獨(dú)特靶向性直接誘導(dǎo)對腫瘤細(xì)胞的有效殺傷。（來源：LAVA官網(wǎng)）

Lava的領(lǐng)先項(xiàng)目LAVA-051是一種獨(dú)特的人源化雙特異性γδ T細(xì)胞接合器（γδ bsTCE），它能將免疫細(xì)胞（包括γδ T細(xì)胞）吸引到一種稱為CD1d的抗原上，這種抗原存在于多種血癌細(xì)胞上，包括多發(fā)性骨髓瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病和急性髓系白血病。通過在各種臨床前模型中證明療效和安全性，LAVA-051已實(shí)現(xiàn)臨床前概念驗(yàn)證。公司計(jì)劃在2021年上半年開始對復(fù)發(fā)和/或難治性多發(fā)性骨髓瘤和慢性淋巴細(xì)胞白血病患者進(jìn)行I/IIa期臨床試驗(yàn)。

Lava Therapeutics在研管線（來源：公司官網(wǎng)）

除了LAVA-051，Lava也已完成另一種靶向前列腺特異性膜抗原（PSMA）的γδ bsTCE LAVA-1207的臨床前概念驗(yàn)證，公司計(jì)劃在2021年下半年啟動一項(xiàng)針對轉(zhuǎn)移性去勢抵抗前列腺癌的I/IIa期試驗(yàn)。

此外，Lava還在推進(jìn)一個(gè)合作研究。2020年5月，Lava與Janssen Biotech（強(qiáng)生旗下公司）簽訂了一項(xiàng)研究和許可協(xié)議，以開發(fā)用于癌癥治療的新型γδ T細(xì)胞雙特異性抗體。Lava收到了預(yù)付款，并有資格獲得潛在的發(fā)展和商業(yè)里程碑付款和未來的分層版稅。

A輪融資領(lǐng)投者Gilde Healthcare的Stefan Luzi對Lava的方法仍然抱有堅(jiān)定的信念。他解釋說：“Lava的γδ T細(xì)胞抗體的一個(gè)關(guān)鍵優(yōu)勢是它們是現(xiàn)貨型療法，任何病人都可以使用。相比之下，在體外培養(yǎng)患者自身免疫細(xì)胞并將其重新輸回體內(nèi)的公司面臨著技術(shù)復(fù)雜、涉及復(fù)雜生物學(xué)破壞、以及無法及時(shí)向患者提供治療的問題。”

各顯神通

Lava當(dāng)然不是唯一探索使用γδ T細(xì)胞抗癌的公司。英國公司Adapte、TC BioPharm和GammaDelta Therapeutics、總部位于荷蘭的Gadeta和美國公司In8bio也試圖從中分一杯羹。他們采用的方法多樣，包括對患者自身的γδ T細(xì)胞進(jìn)行基因改造或使用供體來源的細(xì)胞等。

部分開發(fā)γδ T細(xì)胞療法的公司

來源：參考資料 [5]

與CAR-T療法中常用的αβ T細(xì)胞不同，γδ T細(xì)胞在免疫系統(tǒng)第一道更快防線的先天性免疫反應(yīng)中發(fā)揮作用。

來源：公司官網(wǎng)

TC Biopharm首席執(zhí)行官M(fèi)ichael Leek說：“由于γδ T細(xì)胞是先天免疫系統(tǒng)的一部分，它們已經(jīng)被預(yù)先編程來定位和破壞那些受到癌癥相關(guān)轉(zhuǎn)化應(yīng)激的細(xì)胞。未經(jīng)修飾的αβ T細(xì)胞并不具備這種先天功能。”

TC Biopharm公司正試圖利用γδ T細(xì)胞這一固有功能來開發(fā)一種新的CAR-T療法。由于它們天然的靶向癌細(xì)胞的能力，這些細(xì)胞可以提供一種更安全的CAR-T療法，這要?dú)w功于Leek所說的“雙重激活系統(tǒng)”，即CAR-T細(xì)胞只攻擊那些經(jīng)歷癌癥轉(zhuǎn)化并攜帶特定抗原的細(xì)胞。“這意味著可以對患者進(jìn)行大劑量給藥，而不用擔(dān)心健康細(xì)胞被靶向。”Leek補(bǔ)充道。

來源：公司官網(wǎng)

此外，γδ T細(xì)胞可以識別除多肽以外的癌抗原，擴(kuò)大了可用于殺死腫瘤細(xì)胞的靶點(diǎn)范圍。“這些新的靶點(diǎn)意味著實(shí)體瘤可能首次通過CAR-T方法來治療，利用患者自身的免疫系統(tǒng)來攻擊腫瘤。” 總部位于荷蘭的Gadeta公司CEO Shelley Margetson說道。

Gadeta正在進(jìn)行γδ T細(xì)胞療法的首次臨床試驗(yàn)。Margetson說：“到目前為止，使用γδ T細(xì)胞的臨床試驗(yàn)顯示總體安全性良好，但臨床療效有限。”

為了解決這個(gè)問題，Gadeta設(shè)計(jì)利用αβ T細(xì)胞來攜帶γδ T細(xì)胞的T細(xì)胞受體。“這結(jié)合了兩種類型T細(xì)胞的優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)克服了它們各自的缺點(diǎn)，”Margetson解釋道。

來源：公司官網(wǎng)

另一個(gè)解決辦法可能在于選擇特定的細(xì)胞亞型。曾與武田達(dá)成價(jià)值1億美元的交易，用于開發(fā)其γδ T細(xì)胞技術(shù)的GammaDelta Therapeutics 首席科學(xué)官 Natalie Mount說：“從歷史上看，γδ T細(xì)胞的臨床應(yīng)用一直局限于一種血液中的細(xì)胞亞型，這種細(xì)胞需要持續(xù)的抗原刺激，并且激活后容易死亡。”

GammaDelta Therapeutics將重點(diǎn)放在組織內(nèi)部的一種細(xì)胞亞型上。“這些組織駐留細(xì)胞在實(shí)體瘤的治療方面具有極好的潛力。它們能在低營養(yǎng)及低氧環(huán)境下的組織中存活，可以進(jìn)行組織監(jiān)視，在組織中移動、識別和消除轉(zhuǎn)化的細(xì)胞。”

盡管所有這些想法仍有待在臨床試驗(yàn)中被證實(shí)，但γδ T細(xì)胞正迅速受到關(guān)注。

展望

Barts和倫敦醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)講師Neil McCarthy說：“我們早就知道γδ T細(xì)胞具有強(qiáng)大的抗微生物和腫瘤殺傷功能，但它們與人體血液和組織中的其他主要類型的淋巴細(xì)胞的游戲規(guī)則有很大的不同，因此利用這些特點(diǎn)進(jìn)行患者治療一直是一個(gè)相當(dāng)具有挑戰(zhàn)性的問題。令人興奮的是，近年來，我們對控制γδ T細(xì)胞活性的分子和機(jī)制的理解進(jìn)展非常迅速，因此現(xiàn)在更適合利用這種生物學(xué)知識來達(dá)到潛在的治療目的。”

不過，利用γδ T細(xì)胞開發(fā)癌癥免疫療法還面臨許多挑戰(zhàn)。其中包括如何讓這些細(xì)胞在血液中循環(huán)足夠長的時(shí)間，以最大限度地與血癌靶細(xì)胞接觸。另外，如何確保這些療法不會在包括皮膚、肺和腸道在內(nèi)的器官中引起有問題的炎癥（γδ T細(xì)胞主要存在于上皮和粘膜組織，比如皮膚、腸道等）也需要考慮。不過，反觀之，γδ T細(xì)胞未來可能在感染性或炎癥性疾病的治療中有很大的潛力。

McCarthy說：“隨著我們不斷開發(fā)更好的工具，能夠以更有針對性的方式修飾γδ T細(xì)胞，我樂觀地認(rèn)為，這些方法將為一系列重大疾病帶來有效的新療法。”

專 家 點(diǎn) 評

博生吉董事長 楊林教授

醫(yī)藥魔方Pro：γδ T細(xì)胞療法的開發(fā)目前處于怎樣的階段？令您印象深刻的進(jìn)展有哪些？

楊林：自γδ T細(xì)胞在1984年被發(fā)現(xiàn)以來，隨著研究者們的不斷地深入研究，人們逐漸意識到γδ T細(xì)胞在人體腫瘤免疫中也扮演著相當(dāng)重要的角色。首先，研究者們發(fā)現(xiàn)γδ T細(xì)胞自身即帶有多種可識別癌癥或異常細(xì)胞的受體（例如：γδ TCR和NKG2D等）。2015年，一篇發(fā)表于《自然醫(yī)學(xué)》期刊上的研究更進(jìn)一步表明，腫瘤中γδ T細(xì)胞浸潤的多寡是患者預(yù)后的最佳預(yù)測正向指標(biāo)。此外，研究還發(fā)現(xiàn)異基因移植后，γδ T細(xì)胞水平的高低與預(yù)后好壞密切相關(guān)。這些結(jié)果充分證實(shí)了γδ T細(xì)胞的抗腫瘤相關(guān)性。γδ T細(xì)胞對于腫瘤細(xì)胞的識別大多不依賴于MHC分子的抗原遞呈機(jī)制，因此不容易產(chǎn)生異體排斥反應(yīng)。γδ T細(xì)胞的另外一個(gè)優(yōu)點(diǎn)就是安全性佳，即使用高劑量進(jìn)行殺傷實(shí)驗(yàn)，也不會對正常組織細(xì)胞造成傷害。結(jié)合上述優(yōu)點(diǎn)，γδ T細(xì)胞成為了適合作為生產(chǎn)異體細(xì)胞治療產(chǎn)品的天然免疫細(xì)胞來源之一，無須基因編輯，避免了基因編輯可能引入的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

到目前為止，國際上已經(jīng)有不少臨床試驗(yàn)使用γδ T細(xì)胞相關(guān)療法治療癌癥，然而，根據(jù)目前已公布的數(shù)據(jù)來看，整體療效仍不如傳統(tǒng)CAR-T細(xì)胞治療。這些臨床試驗(yàn)大多都是使用在體內(nèi)擴(kuò)增或者體外培養(yǎng)的γδ T 細(xì)胞為主，并未經(jīng)過工程化改造。然而，癌細(xì)胞之所以能夠在患者體內(nèi)繁殖擴(kuò)增，主要是由于癌細(xì)胞已經(jīng)發(fā)展出一套可以防止免疫細(xì)胞識別和降低免疫細(xì)胞作用的機(jī)制，導(dǎo)致γδ T細(xì)胞對體內(nèi)腫瘤的殺傷作用就變得有限。因此，我認(rèn)為對γδ T細(xì)胞進(jìn)行工程化改造，進(jìn)一步增強(qiáng)γδ T 細(xì)胞對腫瘤的識別和殺傷，是非常有必要的。

關(guān)于工程化改造的γδ T 細(xì)胞，尤其是CAR-γδ T 細(xì)胞，目前國際上研發(fā)進(jìn)展較快的公司應(yīng)該是美國的Adicet Bio公司，該公司的 CD20-CAR-γδ T細(xì)胞（ADI-001）在2020年10月份正式取得美國FDA的IND批件。根據(jù)目前為止已經(jīng)公布的數(shù)據(jù)，ADI-001每批次可收獲高達(dá)一千個(gè)劑量的細(xì)胞數(shù)目，而且臨床前數(shù)據(jù)也展示出極佳的腫瘤清除效果，因此我很期待能看到這個(gè)產(chǎn)品在臨床試驗(yàn)中展現(xiàn)出安全性和有效性數(shù)據(jù)。

醫(yī)藥魔方Pro：基于γδ T細(xì)胞開發(fā)癌癥免疫療法，仍有哪些挑戰(zhàn)需要克服？

楊林：關(guān)于CAR-γδ T細(xì)胞產(chǎn)品的開發(fā)瓶頸，我認(rèn)為主要有兩大方面：1）γδ T細(xì)胞的體外擴(kuò)增培養(yǎng)工藝，2）細(xì)胞的工程化改造（也就是CAR基因修飾）方案。

首先，γδ T細(xì)胞在人體內(nèi)的數(shù)目相對較少，僅占所有T細(xì)胞中的0.5%–5%左右，也因此，如何將這些極少數(shù)的細(xì)胞擴(kuò)增至足夠多人使用的劑量，是開發(fā)γδ T細(xì)胞產(chǎn)品必須面對的第一個(gè)挑戰(zhàn)。除了細(xì)胞數(shù)目之外，如何避免細(xì)胞因過度增殖而耗竭，以及如何維持最終產(chǎn)品的細(xì)胞純度（過多的αβ T細(xì)胞可能產(chǎn)生免疫排斥的風(fēng)險(xiǎn)），都考驗(yàn)著每家公司的細(xì)胞培養(yǎng)工藝。

開發(fā)γδ T細(xì)胞產(chǎn)品的另一個(gè)主要挑戰(zhàn)則是如何對γδ T細(xì)胞進(jìn)行工程化改造。關(guān)于免疫細(xì)胞工程化改造，一般最常見的方法是使用慢病毒或逆轉(zhuǎn)錄病毒轉(zhuǎn)染的方式，然而，相較于一般的αβ T細(xì)胞，由于γδ T細(xì)胞的天然抗病毒特性，使得對γδ T細(xì)胞進(jìn)行病毒轉(zhuǎn)染極為困難，不僅病毒轉(zhuǎn)染極低，也容易出現(xiàn)細(xì)胞在培養(yǎng)過程中CAR基因丟失的情況。因此，Lava Therapeutics公司開展針對γδ T細(xì)胞的雙特異性抗體，繞開了γδ T細(xì)胞工程化改造的障礙，也算是一種比較聰明的做法。

醫(yī)藥魔方Pro：博生吉是在何時(shí)開始布局UCAR-γδ T細(xì)胞療法的？目前取得了哪些進(jìn)展？

楊林：我們公司最早是在2017年開始開發(fā)UCAR-γδ T細(xì)胞產(chǎn)品，到目前為止，我們一共開發(fā)了兩種細(xì)胞培養(yǎng)擴(kuò)增平臺，一種是Vγ9Vδ2T細(xì)胞的制備方法；另一種則是多克隆型γδ T細(xì)胞的擴(kuò)增平臺。

Vγ9Vδ2 T細(xì)胞主要分布在外周血液，制備難度較低，可能比較適合用于血液腫瘤的治療。但是Vγ9Vδ2 T細(xì)胞存在體內(nèi)持續(xù)性差，抗腫瘤活性相對不太理想的缺陷。在另一方面，以Vδ1型細(xì)胞為主要組成的多克隆型γδ T細(xì)胞，由于具有較強(qiáng)的體內(nèi)持續(xù)性、以及優(yōu)越的實(shí)體組織浸潤能力，被認(rèn)為是最具前途的治療型γδ T細(xì)胞。例如，在2021年一月份剛剛發(fā)表在《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》期刊的一篇文章中，研究人員就發(fā)現(xiàn)在原代卵巢癌實(shí)體腫瘤樣本中有大量的γδ T細(xì)胞浸潤，這些γδ T細(xì)胞具有高度的TCR多樣性，而且其中的Vγ9Vδ2 T細(xì)胞比例相對較少，這些研究結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)多克隆型γδ T細(xì)胞在實(shí)體瘤的治療上具備了更多的優(yōu)勢和潛力。但是，多克隆型γδ T細(xì)胞的制備工藝挑戰(zhàn)難度更大。

我們公司這些年來花費(fèi)了相當(dāng)長的時(shí)間與精力，測試了多種工藝以及組合等方案，反復(fù)對我們的細(xì)胞擴(kuò)培方法進(jìn)行優(yōu)化及驗(yàn)證。目前為止，兩種細(xì)胞培養(yǎng)平臺都能將γδ T細(xì)胞擴(kuò)增1000倍以上，最終產(chǎn)品幾乎沒有αβ T細(xì)胞殘留，且在體外腫瘤細(xì)胞殺傷試驗(yàn)均展現(xiàn)極高的殺傷活性。尤其是我們在多克隆型γδT細(xì)胞的制備工藝上，達(dá)到了較為領(lǐng)先的水平。

另一方面，關(guān)于γδ T細(xì)胞的工程化改造，我們的研發(fā)團(tuán)隊(duì)多年來經(jīng)過不斷地研究測試，最終成功開發(fā)出最佳的γδ T改造技術(shù)。我們的細(xì)胞產(chǎn)品在收獲時(shí)，CAR+細(xì)胞的比例可以達(dá)到50%-80%之間，成功解決了γδ T細(xì)胞工程化改造的瓶頸。更重要的是，這些經(jīng)過CAR修飾的γδ T細(xì)胞，對靶點(diǎn)陽性的腫瘤展現(xiàn)出了非常強(qiáng)的特異性殺傷；相反的，對于靶點(diǎn)陽性的原代正常細(xì)胞卻幾乎沒有，實(shí)驗(yàn)結(jié)果令人振奮。目前，我們有多個(gè)針對不同靶點(diǎn)（如：CD7、BCMA、CD19以及實(shí)體瘤靶點(diǎn)等）的UCAR-γδ T細(xì)胞產(chǎn)品在研，預(yù)計(jì)在近期內(nèi)會啟動UCAR-γδ T細(xì)胞的驗(yàn)證性臨床試驗(yàn)。

醫(yī)藥魔方Pro：總體來說，您如何看待γδ T細(xì)胞療法的前景？您認(rèn)為，未來3到5年，該領(lǐng)域會取得哪些突破？

楊林：近年來，以CAR-T細(xì)胞為代表的免疫細(xì)胞療法在腫瘤治療領(lǐng)域掀起了一波波熱潮。CAR-T療法在某些腫瘤適應(yīng)癥（尤其是血液腫瘤）也取得的一些重大的突破。然而，在這波熱潮之下，這種以患者自體免疫細(xì)胞來制備產(chǎn)品的方式的潛在問題也逐漸暴露。這些問題主要包含了：患者細(xì)胞質(zhì)量較不穩(wěn)定，細(xì)胞制備時(shí)間較長且無法提前制備，細(xì)胞單批次生產(chǎn)成本高昂等。為了彌補(bǔ)上述的問題，國際上許多企業(yè)和研究單位紛紛投入資金和人力，開發(fā)健康供者來源的異體通用型免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品，常見的有UCAR-T細(xì)胞、UCAR-NK細(xì)胞以及UCAR-γδT細(xì)胞等。

γδ T細(xì)胞作為異體通用型細(xì)胞產(chǎn)品的原材料，天生具備了以下優(yōu)勢：1）細(xì)胞本身即帶有許多抗腫瘤機(jī)制，是天然的腫瘤殺手；2）不受限于MHC分子的遞呈機(jī)制，異體用于腫瘤臨床治療的安全性已經(jīng)被多次驗(yàn)證；3）與UCAR-T不同，UCAR-γδ T細(xì)胞不需要利用基因編輯技術(shù)敲除TCR基因來減少免疫排斥，因此可避免脫靶等諸多風(fēng)險(xiǎn)；4）至今多篇研究均表明γδ T細(xì)胞具備了良好的腫瘤浸潤能力，對于克服一般CAR-T療法的實(shí)體瘤障礙（例如：TME）具有極高的潛在能力。

除了上述γδ T細(xì)胞的優(yōu)點(diǎn)之外，根據(jù)已知的UCAR-γδ T細(xì)胞的臨床前數(shù)據(jù)，不論是來自于我們公司或者國內(nèi)外其他公司，均展示了UCAR-γδ T細(xì)胞良好的腫瘤特異性殺傷活性。因此我個(gè)人對于γδ T細(xì)胞療法的前景非常看好。我大膽猜測，在未來的三到五年內(nèi)，應(yīng)該會有幾個(gè)UCAR-γδ T細(xì)胞進(jìn)入關(guān)鍵臨床II期，甚至獲批上市。