4月12日，在2021年美國癌癥研究協(xié)會年會（AACR）上，溶瘤病毒療法開發(fā)公司Treovir公布了G207在12例復(fù)發(fā)性膠質(zhì)瘤患者（7~18歲）中進(jìn)行的臨床I期研究（NCT02457845）的積極結(jié)果。

研究采用3+3設(shè)計，共12例患者分為4組，其中兩組為G207單藥治療（107和108），兩組為G207與放療聯(lián)合用藥（107和108分別與5 Gy的放療聯(lián)用）。結(jié)果顯示，G207在幾乎所有受試者中都具有活性。此外，G207還重塑了腦瘤的免疫環(huán)境，延長了患者的生存期。試驗結(jié)果同時發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上。

來源：參考資料[2]

在生存影響方面，參與試驗的惡性膠質(zhì)瘤患者的中位總生存期為12.2個月，是未接受G207治療患者的預(yù)期生存期的兩倍多。截至2020年6月5日，在接受G207治療18個月后，11例患者中的4例仍然存活。通常情況下，這類復(fù)發(fā)性患者的平均預(yù)期壽命不會超過6個月。

接受G207治療患者的總生存率的Kaplan-Meier曲線（來源：參考資料[2]）

安全性方面，沒有發(fā)生與G207用藥相關(guān)的劑量限制性毒性作用或嚴(yán)重不良事件。此外，試驗中未檢測到病毒脫落。

G207治療還與患者腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞數(shù)量的顯著增加有關(guān)，在療法輸注后腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞的數(shù)量持續(xù)增加了9個月之久，從而有效地將免疫學(xué)上的“冷”腫瘤變?yōu)榱恕盁帷蹦[瘤。

4例患者治療前后組織中CD8+T細(xì)胞的免疫組織化學(xué)染色結(jié)果（來源：參考資料[2]）

G207源自于芝加哥大學(xué)Bernard Roizman對I型單純皰疹病毒的改造，刪除了病毒gamma34.5雙拷貝，之后馬薩諸塞州總醫(yī)院Robert Martuza博士在此基礎(chǔ)上引入了第2個突變，病毒只感染分裂十分活躍的癌細(xì)胞，在不損傷健康神經(jīng)元的情況下殺滅癌細(xì)胞。而且這種病毒對于阿昔洛韋類藥物很敏感，可以用這類藥物控制病毒的反應(yīng)，保證療法的安全性。

在1998年至2008年期間，研究人員在成人惡性腦膠質(zhì)瘤患者中進(jìn)行了3項相關(guān)臨床試驗來測試G207的療效。盡管G207在多個劑量下，以及與放療的聯(lián)合使用中都被證明是安全且可耐受的，但卻很少有患者對G207產(chǎn)生應(yīng)答。

此項在未成年患者中進(jìn)行的試驗證明了G207的活性，領(lǐng)導(dǎo)這項研究的Gregory Friedman博士認(rèn)為，還需要進(jìn)一步研究腦瘤對病毒療法的應(yīng)答機制，來充分理解為什么兒童腦瘤對G207比成人腦瘤更敏感。他提出了3種可能的解釋：

首先，年輕人的免疫系統(tǒng)的功能通常更強，可能對病毒療法更敏感。其次，血液內(nèi)HSV的預(yù)存抗體可能會降低G207的療效，而兒童和青少年接觸皰疹病毒感染的機會較少，因此不太可能攜帶相關(guān)抗體。最后，小兒腦膠質(zhì)瘤的突變負(fù)擔(dān)往往較低，在成人患者中，突變負(fù)擔(dān)與腫瘤內(nèi)源性炎癥（cancer-intrinsic inflammation）和對免疫療法的敏感性有關(guān)。

"這是首個直達(dá)兒童腦腫瘤中的病毒免疫療法研究，而且G207可以被安全遞送到兒童大腦各個區(qū)域的腫瘤中。"Friedman博士補充說。

據(jù)悉，G207在復(fù)發(fā)性惡性膠質(zhì)瘤患者中進(jìn)行的臨床II期試驗預(yù)計將在今年啟動。

專家點評

亦諾微 CEO 周國瑛教授

研究突破之處

G207是最早一代的單純皰疹溶瘤病毒，Bernard Roizman將病毒兩個拷貝gamma34.5的刪除，極大地降低了病毒的復(fù)制能力，使它們在腫瘤細(xì)胞中能夠生長而對正常細(xì)胞幾乎沒有感染性，這是Bernard Roizman原創(chuàng)性的重大發(fā)明，從此奠定了單純皰疹病毒能夠成為溶瘤病毒的科學(xué)基礎(chǔ)，也是美國FDA唯一批準(zhǔn)的溶瘤病毒T-VEC的雛形。G207在美國進(jìn)行了多個腦瘤的臨床研究，從單藥到與放療的聯(lián)用，主要以成人為主，取得了一定的效果。但G207病毒溫和，毒力很低，復(fù)制能力非常有限，所以應(yīng)用在兒童和青少年病人身上更為合適，同時單純皰疹溶瘤病毒本身是一種嗜神經(jīng)病毒，在腦瘤上的應(yīng)用也正符合這個病毒的科學(xué)特點，放療能有效地促進(jìn)單純皰疹溶瘤病毒在腫瘤內(nèi)地復(fù)制，所以G207單藥和它與放療的聯(lián)用都是很科學(xué)的臨床設(shè)計。

腦瘤治療挑戰(zhàn)

腦瘤在臨床治療上由于它本身對放化療的不敏感，加上血腦屏障等因素，使得臨床治療手段非常有限，因此人們對選擇性殺傷腫瘤的溶瘤病毒有了期待，除皰疹病毒之外，其它溶瘤病毒也正被開發(fā)用于治療腦瘤。

但臨床上溶瘤病毒腦瘤治療需要克服的挑戰(zhàn)也非常明顯，主要包括：1）如何進(jìn)行顱內(nèi)多次給藥？2）如何克服給藥后病毒復(fù)制引發(fā)局部炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的腦水腫？3）單次給藥的臨床終點如何設(shè)計？4）靜脈給藥如何突破血腦屏障并且靶向性地到達(dá)腫瘤部位？

亦諾微布局

針對單純皰疹溶瘤病毒作為一種嗜神經(jīng)病毒，在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的復(fù)制能力超過其它體細(xì)胞的特點，亦諾微對公司第一個產(chǎn)品線MVR-T3011進(jìn)行了進(jìn)一步的減毒設(shè)計，減毒后的病毒產(chǎn)品MVR-C5252與刪除雙拷貝gamma34.5的病毒頭對頭相比，顯示出對腦瘤細(xì)胞更大的殺傷能力，目前已經(jīng)完成全部的臨床前研究。

未來突破方向

展望未來幾年，我認(rèn)為，溶瘤病毒領(lǐng)域可能會在以下幾個方面有所突破：首先，溶瘤病毒將更多地通過聯(lián)用，從而革命性地提高其它抗腫瘤藥的療效；其次，瘤內(nèi)給藥的局限將漸漸被靜脈注射的溶瘤病毒產(chǎn)品所打破；此外，隨著免疫治療更多研發(fā)成果出現(xiàn)，溶瘤病毒也將武裝攜帶更有效的免疫治療基因組合，使得溶瘤病毒的單藥療效上一個新的臺階。

參考資料：

[1] Treovir Announces Positive Results of Phase 1 Study of G207 in Pediatric Patients with Recurrent High-Grade Glioma（來源：美通社）

[2] Gregory Friedman et al. Oncolytic HSV-1 G207 Immunovirotherapy for Pediatric High-Grade Gliomas. The New England Journal of Medcine (2021)

[3] Oncolytic Herpes Virus Shrinks Pediatric Gliomas（來源：Cancer Discovery）