20年前，魯先平放棄跨國藥企研發部門負責人的工作，從美國回來時，帶著一個相當奢侈的想法：

他要在中國開發創新藥。

在當時國內醫藥行業，“創新藥”和“新藥”雖一字之差，含義卻有天壤之別。

有的新藥只是仿制市面上過了專利保護期的藥品，改變劑型甚至包裝，改頭換面而已；有的是對已有藥物靶點、分子結構進行改良，業內稱為Me Too藥，算是“準創新”。真正意義上的創新藥，是通過新靶點和新的作用機制開發，做出市場上完全沒有的原創藥，即First in Class（FIC）。

魯先平要做的，就是從無到有，真正的原創新藥。這是制藥行業中難度最高的Hard模式：高投入、高風險、長周期。萬里挑一的分子篩選，加上漫長的試驗，從研發到上市，業內素有“10-15年（研發周期）、10-15億美元（投入）”之說。當中任何一個環節，都有失敗的可能。

而在20年前的中國，要從0到1做原創新藥，難度還得增加一個等級。

當時中國雖然是全球第二大醫藥消費市場，但創新藥研發領域卻幾近空白，數千家制藥企業，99%以上都在生產仿制藥。

從政策法規、資本市場到產業鏈條，當年整個制藥行業大環境，都是仿制藥的天下，幾乎沒有適合創新藥企的土壤。不要說FIC，就連做Me Too都極易“水土不服”。

因此，2001年，魯先平憑著600萬美元的啟動資金，在深圳創立微芯生物，無異于在荒漠之上，種下第一棵小樹苗。

沖在時代前列，充當拓荒者，另一層含義就是要碰到更多的困難，忍受更多的委屈。

據魯先平回憶，在新藥注冊審批、臨床試驗等環節，他們幾乎處處碰壁。由于當年深圳創業板“跳票”，公司上市計劃擱淺，資金緊張，不得不“賣掉第一個孩子”——2006年，微芯生物將第一款產品西達本胺海外專利使用權以2800萬美元的價格授權給美國滬亞——來渡過難關，也開創了中國創新藥對歐美發達國家實施專利授權的先河。

作為中國創新藥研發的先行者，微芯生物雖然一度步履艱難，但他們取得的每個重大成就都足以載入中國醫藥行業的歷史。

如今，微芯生物在腫瘤、糖尿病和免疫疾病領域四大進入臨床研究或獲批上市的品種，均為FIC（First in class）。其中，2014年獲批的西達本胺，是中國首個抗腫瘤原創新藥，也是國內首個獲批的用于治療PTCL（復發或難治性外周T細胞淋巴瘤）的“孤兒藥”。

2019年8月，微芯生物終于完成IPO，成為登陸科創板的生物醫藥第一股。

△ 2020年10月，深圳表彰40名創新創業人物和先進模范人物。深圳微芯生物科技股份有限公司創始人、董事長兼總經理魯先平入選。圖片來自視覺中國。

在資本市場接納以及產品的商業化回報之外，魯先平覺得更有意義的是：見證乃至推動了中國醫藥行業的歷史進程。過去20年，從政策到產業，規則的改變和業態的漸趨成熟，一路超前的微芯生物都親身經歷。

在中國做創新藥曾經有多難，魯先平是最有發言權的人之一。

從0到1，做真正的創新藥

新千年伊始，中國制藥行業正處于仿制藥逐鹿的階段。

魯先平、丁列明、李革等留學海外的生物醫藥領域青年才俊的回歸，才開啟了中國創新藥的新時代。

2000年，李革創立藥明康德，十余年深耕，一手將其打造成國內CRO巨頭，為創新藥研發鋪平了全鏈條服務。

2003年，丁列明、王印祥創建貝達藥業。貝達走Me Too路線，研發成功國內首個小分子靶向抗癌藥——?？颂婺?，被時任衛生部部長陳竺盛贊為堪比民生領域的“兩彈一星”。

被業內人士稱為“文青”的魯先平，則選擇了難度系數最高的原創藥研發。

在魯先平看來，仿制藥滿足的是國內患者的基本醫療需求，Me too藥解決的是對某種疾病藥物的民族可及性，“中國有14億人，要先解決藥品可及性和價格可承受性?！钡珡姆轮扑?、Me too藥升級到創新藥（first in class），也是產業迭代、社會發展的必然要求。真正的創新藥，必須是全新的治療機制，滿足的是革命性的治療需求。

破圈神藥“格列衛”的誕生，激發了魯先平的熱情，他決定：研發中國的原創抗癌藥。

彼時的抗癌藥，已能大幅提升腫瘤治療的有效率，延長無進展時間，但仍難以克服腫瘤的轉移、復發和耐藥。當時，僅在文獻上看到表觀遺傳的基礎研究文章，魯先平敏銳地意識到“表觀遺傳調控”的重要性，如果我們通過設計一種分子，去調控染色質組蛋白的乙?；?/span>水平來引發染色質重塑，由此產生針對多條信號通路基因表達的改變（即表觀遺傳改變），進而抑制腫瘤細胞周期、誘導腫瘤細胞凋亡，同時對機體細胞免疫具有整體調節活性，誘導和增強自然殺傷細胞（NK）和抗原特異性細胞毒T細胞（CTL）介導的腫瘤殺傷作用。這可能會成為新的革命性治療手段，于是決定利用這一當時最前沿的科學發現，來研發一種全新藥物，推動革命性的治療。

通過調控表觀遺傳來抑制腫瘤細胞的西達本胺由是誕生。

“我們20年前做的時候，這個領域（表觀遺傳學）很多人都不知道，這個機制在過去10年，大家才意識到重要性，到今天才變得非常熱。我們要做很多科學發現，這才是真正的原創?！濒斚绕秸f。

但微芯生物的從0到1，還不僅僅是一種或幾種藥物的原創，他們也在創新藥的研發中，帶動了國內產業鏈條的發展。

“泰格（泰格醫藥，成立于2004年的CRO企業）的發展成長，跟微芯是最離不開的。我們的糖尿病藥和腫瘤藥，臨床Ⅰ期都是讓泰格做的?！?/span>

魯先平回憶，西達本胺還是首個在中國進行臨床試驗、進入人體的原創新藥。而當時國內的醫生并不知道怎么做臨床試驗，因為國內沒有新藥研發。通過和泰格的合作，魯先平與葉小平（泰格醫藥聯合創始人）得以結識。之后，魯先平經常對外宣傳中國也有可以做創新藥臨床試驗的公司?！奥兀└裆饩推饋砹?。”

后來，微芯生物在資金最困難的時候，需要第三輪融資，“葉小平也投了我們”

撞上監管亂象

起初，同行一度認為：魯先平做創新藥注定要失敗?！耙驗橹袊幈O局不會批一個美國沒有批準的藥。”

當時國內的藥品監管體系，主要是為仿制藥服務。仿制藥有國外已經公布的技術指標和臨床數據背書，通過審批非常容易。創新藥則不然，一切都是空白，無從參照。

魯先平坦承，他們的邏輯是對的?！暗@當中還有不可預見性。”

西達本胺自2005年申請臨床試驗，直到2014年在中國獲批上市，經過了漫長的10年。這10年，也是中國藥品審批制度除舊布新的時代。

魯先平剛回國那幾年，中國藥監體系正處于矛盾叢生、弊端盡顯的階段。大量“安全無效”的“新藥”充斥市場。

媒體廣為引用的數字是，僅2005年就審批了一萬多種新藥，其中80%為仿制藥。而在生物醫藥領域的領頭羊美國，FDA同一年審批通過新藥不到60種。

“快審批”的背后，不乏數據造假、“關門審批”等亂象。

2006年底鄭筱萸落馬，宣告藥監系統那個混亂年代的終結。但直到2015年畢井泉上任，真正有力的變革才得以展開。這期間，是中國醫藥產業沉寂低迷的10年。

有媒體曾披露這樣一組數據：2007年到2009年幾無新藥獲批；2009年到2013年的5年間，包括新藥和仿制藥在內的化學藥品，批復數量直線下降。

從冒進滑向保守的藥品審批，對微芯生物這樣的創新藥企業來說，意味著更高的成本和更大的風險。

西達本胺2013年2月份提出上市申報后，原本當年底便要獲批，但因為藥監系統仍處于“后鄭筱萸時代”的創傷調整階段，“因為遲遲下不了決定”，西達本胺的上市延后了整整一年，直到2014年底才正式獲批。

對創新藥而言，上市后的專利壁壘，是獲得商業回報的重要保障。而藥審的效率，決定了原研藥企專利紅利窗口期的長短，繼而影響著企業回報期的長短。

在競爭激烈的創新藥研發領域，晚一年上市，不僅僅是減少一年的收入，更重要的是，對于已經無藥可用的腫瘤患者，這是生命的長度。同時也給潛在競爭對手又多留出了一年追趕的時間。

2015年，畢井泉的上任，改變了新藥審批滯漲，管理理念落后的局面。

2015年俗稱“7.22慘案”的臨床試驗數據核查公告，和2016年啟動的仿制藥一致性評價，從源頭上杜絕了安全無效藥的蒙混過關。

排隊等候審評的注冊申請從2015年的22000件降至2019年4423件。

“新藥”的門檻也進一步抬高：由2015年之前“未在中國境內上市銷售”改為“未在中國境內外上市銷售”。

上市許可人制度和優先審評審批制度，激發了新藥研發動力，并為新藥快速上市打開了“綠色通道”。

藥監系統從亂到治的20年，魯先平是親歷者，也是見證者，他深知一款創新藥從孕育到上市的漫長過程中，曾經面對多少曲折，包括制度上的局限。

創立微芯生物后，作為中國第一代創新藥領域的創業者，魯先平一直以行業代表的身份，與藥監系統保持互動。早在2006年，他就給國家藥監局寫過信，呼吁中國實行藥品上市許可持有人制度。

魯先平回憶，中國過去沒有人做過創新藥，在政府層面，缺少相關的制度設計，藥品評審環節的改善，臨床試驗步入正軌，可以說都是從西達本胺開始。此外，風投企業稅收優惠、抗癌藥進口關稅和增值稅的降低、上市許可持有人制度，基本上都離不開他們這些最先做創新藥的企業的推動。

“小概率”的成功

政策之外，一家主攻研發的創新藥企業，要保持長年巨額的研發投入，離不開資本的助攻。

魯先平剛回國那幾年，中國資本市場的寵兒是風險低、回報快的仿制藥，和正在風口之上的互聯網公司。

不出意外，微芯生物這樣的“另類”藥企，在2001年那筆600萬美元的首輪融資后，幾度陷入資金困境。2005年，魯先平帶頭，將海歸團隊的薪水砍掉60%，和他一同回國創業的伙伴，有兩人因此選擇回到美國。

600萬美元，在當時其實不算一筆小數目，但在新藥研發的巨額投入面前，仍然是杯水車薪。2006年，微芯生物決定將剛提交臨床試驗申請的西達本胺在海外的開發權，以2800萬美元授權給美國滬亞生物，這才為企業的生存贏得了關鍵的喘息空間。

事實上，那是一筆非常吃虧的買賣。因為滬亞一轉手，就以2.8億美元的價格，將西達本胺在日韓等8個亞洲國家的開發和銷售權以再許可的形式賣給了日本衛材。

唯一能讓魯先平感到慰藉的，或許就是——這再次體現了西達本胺巨大的市場價值。做原創新藥的選擇是正確的，值得繼續堅持。

隨著2014年西達本胺獲批，微芯生物終于逐漸獲得投資人的認可，至今已經歷8輪融資，并在科創板成功上市，告別了捉襟見肘的日子。

有媒體將魯先平的成功稱為“小概率”事件，言下之意，是創新藥企面對冷酷的資本市場，“九死一生”的現狀。在新藥上市獲得商業回報之前，虧損是一種常態，因為資金鏈斷裂而夭折的創新藥企，行業內比比皆是。

在醫藥行業生態成熟的美國，藥企在新藥研發出來之后，哪怕暫時虧損，也可以上市融資，而按照過去中國資本市場的制度安排，沒有收入或虧損的企業，是不可能上市的。

直到2018年3月，證監會宣布修改《首次公開發行股票并上市管理辦法》和《首次公開發行股票并在創業板上市管理辦法》，明確規定符合條件的創新企業不再適用有關盈利及不存在未彌補虧損的發行條件。等于打破了對“虧損企業”上市的限制，也為微芯這樣的創新藥企打開了新的資本通道。

事實上，在科創板正式開閘之前，微芯生物曾距離港股僅一步之遙。2018年，港交所出臺上市新規“18A”，掀起了一股未盈利生物科技企業赴港上市的熱潮，魯先平也曾計劃趁勢登陸。

他告訴八點健聞，當時香港交易所集團行政總裁李小加希望微芯成為“18A”的第一家企業，“但劉主席（時任中國證監會主席劉士余）跟我說，雖然香港是中國的領土，但仍然希望你們留在中國內地上市?！?/span>

各方斡旋之下，微芯生物成為了科創板第一批通過審核的上市公司，也是科創板第一家創新藥“硬科技”企業。

“偽創新”終結，創新藥迎來最好的時代？

“過去沒辦法退出，投不了。這是微芯歷史上融資難的原因，不光它，別人也難?！备咛丶押匣锶送鹾ｒ员硎荆苿摪?、香港18A開了之后，資本有了退出機制，投資人對創新藥企業的支持力度大了很多。

然而，投資人的追捧，在魯先平看來，也帶來了中國醫藥行業的風投泡沫?！按蠖嗤兜氖巧虡I模式創新、規模創新，投出了不少‘創新型’企業，而真正意義上的原創企業仍然很難拿到錢。”

“從0到1的原創者被忽視，‘抄作業’的跟隨者反而得到更多支持?！濒斚绕綄@樣的現狀感到很無奈。

他曾經向劉士余表達過自己的不解，為什么中國的資本市場，企業一上市業績就不太漂亮？“因為追求利潤，上市前大量包裝，同時為了迎合資本市場對凈利潤的要求，研發投入不夠，或者所謂的研發只是同質化的惡性競爭。”

魯先平用鋰電池的例子揶揄道，一下子100家企業都去做，它們之間有任何差異嗎？有核心技術沒有？最后比的是什么？“比誰生產得快，生產規模大，價格又被特斯拉接受?！?/span>

挑剔是相互的。大量資本涌入醫藥領域后，趕潮流似地開始了“內卷”。

深創投健康產業基金總經理周伊在接受媒體采訪時坦言，現在融資形勢嚴峻，創投行業進入調整階段，投資機構越來越專業，也越來越挑剔。對創始人的融資能力，和投資機構打交道的能力比以前要求更高了。

對此，魯先平有自己的應對策略，他開始在各種場合對投資人進行“再教育”。每逢股東大會、業績說明會，或者“投資者走進微芯日”，魯先平逮住機會，就向分析師投資者科普創新藥的商業邏輯，解釋專利保護能為企業帶來可持續發展的能力和長期回報。

通過不斷強調原創的重要性，魯先平希望轉變投資人的固有觀念。

如今，魯先平和微芯生物的多年努力，已經獲得了資本市場的認可。一家大型券商在研報中認為，微芯生物即使不考慮早期項目和研發平臺的價值，也已處于低估狀態。

今年7月2日，國家藥監局藥審中心一紙重磅新規，與魯先平在采訪中表現出的對偽創新的質疑形成了巧妙的“互文”。

這一名為《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發指導原則》的征求意見稿，攪動了原本“平靜”的創新藥行業，醫療版塊連接數日大跌，被眾多媒體解讀為劍指低水平、重復研發的“偽創新”，創新藥或將迎來最好的時代。

在王海蛟看來，新規對創新提出了更高的要求，對“真正具有原創能力的藥企”毫無疑問是利好，將改變以往大量Me too藥物占用臨床資源，不利于真正創新藥企業研發的局面。

“鼓勵Me best或者First in Class，是對整個創新藥行業的支持?！蓖鹾ｒ哉f，“當年沒房子住搭個茅草屋就好，現在房子有了，肯定要進一步改善生活?！?/span>

如果說Me too、Me better式的創新是茅草屋，魯先平的微芯生物就是蓋好的磚瓦房。

現在的微芯生物，手握三大研發中心，版圖拓展至“一帶一路”沿線和東歐，全球型人才培養被列入優先日程，種種動向昭示出布局海外的雄心。

從一窮二白到政策和資本的雙雙歸位，從“偽創新”泛濫到資本用腳投票逃離創新泡沫，從海歸到出海……2021年是魯先平，也是中國創新藥的歷史新節點。如何走好下一段征途，考驗著整個行業自身的調整能力和應對智慧。

辰云丨撰稿

劉冉｜編輯

季敏華｜統籌

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