陳默 舊夢丨撰文

舊夢丨編輯

國慶節前，科創板連否兩家生物醫藥企業，背后是上交所對“創新”及“硬科技”等的科創屬性要求在進一步強化。

早在今年4月，證監會、上交所修改了《科創板屬性評價指引》，進一步強調科創板“硬科技”定位，鼓勵支持創新企業。7月，國家藥監局發布抗癌藥物臨床研發指導原則的征求意見稿，旨在提高藥物進入臨床試驗的標準，打擊“偽創新”。

科創板上市委員會的態度很明確：你走的是未盈利先上市的路線，那么你的技術含金量到底夠不夠？這一問，直接把很多靠著License in打造產品管線的藥企拎上了臺面。

目前中國創新藥主要可以被分為兩類：Me-too（跟隨創新）和 License-in China right（引進中國區權益）。但無論是哪類，它們都面臨嚴峻挑戰——對Me-too來說，門檻低，玩家多，同質化和內卷嚴重；對License-in來說，藥企競相抬價，成本越來越高。

License in本身是為了追求速度，早一天上市，但如今資本監管這一塊態度很明確，不允許你抄近路。于是，大家爭先恐后的呼吁，創新的錢，應該更多地往高風險、低競爭的First in class（FIC，首創新藥）投入，但傳統FIC的高風險，開發周期長，以及對核心技術的要求，也令大部分中國藥企望而生畏。

那么，這個困境該如何破？其實藥監局已經給了答案。

在CDE（國家藥品審批中心）官網的工作動態一欄中，可以發現CDE一直在針對各種藥物臨床研究和評價技術，向市場公開征求意見，每個技術指導原則的顆粒度都極其細致：試劑的每個參數、臨床的最基礎指征，都寫進了原則里面。

尤其是今年CDE官網發布的關于公開征求《生物標志物在抗腫瘤藥物臨床研發中應用的技術指導原則（征求意見稿）》意見的通知，認為生物標志物在抗腫瘤藥物研發中的價值日益凸顯，已逐步成為抗腫瘤藥物研發過程中極為重要乃至必不可少的一種研發工具。

這釋放了一個信號：這兩年大家都在提的“精準治療”，逐漸被監管層提上了日程。

所謂精準治療，就是去深挖疾病機理，并進行對癥治療。人體基因有31億個堿基對，疾病的出現和藥物作用，都絕對不止是簡簡單單的0和1。

自從靶向治療問世后，整個學界和產業界都開始在細胞和基因層面繼續探索，近半個世紀的積累，如今也讓人類在這上面能夠摘一些果實。因此，如今監管層，在藥物治療上，也開始越來越摳技術細節、朝更深的技術細分領域發展。

而這，大概也會是中國創新藥開發，接下來的一個主旋律。

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精準醫療的前世今生

我們知道，靶向藥的核心在于能定位到引起腫瘤擴增的靶點的突變，這些突變最終還是離不開基因的表達。

1990年，一項具有跨時代意義的科學工程開啟了，那就是人類基因組計劃。人體有2.5萬個基因和31億個堿基對背后的密碼，由此開始被一一破譯。這是一個大型跨國合作項目，包括中國在內的六國參與其中。2001年，人類基因組草圖發布，到2003年，人類基因組計劃的測序工作完成。

隨著人類基因組計劃的推進，靶向藥的發展也在大大加速。1998年，美國FDA批準赫賽汀(曲妥珠單抗)上市，這是世界上首個靶向抗體藥物。2002年，世界上首個小分子激酶靶向藥抗癌藥伊馬替尼上市。

在人類基因組計劃的測序工作完成后，醫藥行業更是普遍認為，這會馬上為創新藥帶來大量新靶點及其他一系列的利好，以個性化醫療為特征的“基因組醫學”的時代到來了。海量醫藥研發費用，被瘋狂地投入這一領域。

但隨著時間的推移，人們突然發現，編碼人體蛋白的基因組區域只占很小一部分，圖譜出來了，但真正能夠為人類所用的還有很長一段距離。就像衛星探索出了一片金礦，但這個礦場有一個沙漠那么大，金子到底埋在哪，還得人們一點一點去發掘。

利好沒有兌現，個性化醫療并未實現，泡沫破滅了。那一代的基因組學公司，包括Celera、Hyseq和Affymetrix，都相繼消失，退出了歷史舞臺。

但即便如此，即便編碼蛋白基因只占整個基因組的3%，但圍繞這個3%，科學家們對其中能為之所用的探索仍在進行中。

于是，基因信息學和藥物開發的交集也越來越多，不少藥企都開始成立自己的基因組學部門，來為新藥開發提供方向。如今我們所熟知的CD系列靶點，很多都是誕生于這波浪潮之中。

2015 年初，美國總統奧巴馬在國情咨文中提出了“精準醫療計劃”，即基于患者的基因或生理來定制治療方案的計劃，精準醫療很快成為熱詞。2016年，中國也啟動了自己的精準醫療計劃，被列入“十三五”規劃當中，成為國家戰略。

時至今日，精準醫療的概念已經深入人心，組學技術也已日趨成熟，PCR 、NGS等技術被大量運用到檢測領域。

而回到新藥研發領域，很多人也在嘗試將組學技術與新藥研發有機結合，越來越多的創新型靶點正在噴薄而出。

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趨勢里弄潮兒

基因組學里測出來的數據，都是海量級別，如何進行清洗和利用，把它用到藥物開發中去，總歸離不開計算機和大數據技術。而對于這個問題，索元生物的董事長羅文博士，恐怕最有體會。

羅文是第一代做組學大數據的群體之一。羅文曾在蛋白激酶公司Sugen任職，做的是在癌癥、免疫疾病、血管生成領域開發和鑒定創新藥物靶標的工作；后來擔任美國最大的基因公司Incyte Genomics的資深生物信息學研究員；此后又到了藥企基因組學部門。

和常規蹲實驗室研發的本土biotech創始人不同的是，這種“大數據組學”+“醫藥研發”的復合經歷，讓羅文能夠很容易的把精準醫學用到藥物開發中去。

靶向藥很難繞過一個詞，它就是生物標志物（biomarker）。生物標志物與藥物敏感性、反應率相關，找到了它，就很容易找到靶向人群。可以說，生物標志物就是靶向人群的“浮標”。

傳統的做法是根據已有的知識尋找生物標志物，例如將藥物靶點本身作為生物標志物。這種模式直觀、并已有不少成功案例，但局限性也顯而易見。

人類對自身和疾病的已有知識有限，在科學進一步發展之前，這種模式下可能找不到biomarker，或找到的biomarker并不一定正確，因此絕大多數的臨床試驗沒能用上生物標志物，即使使用了生物標志物的，還是有一半的三期臨床失敗。

索元生物擁有獨特的生物標志物技術，開辟了一種全新的發現生物標志物研發模式，不局限于已有的知識，而是利用之前的臨床樣本和數據，對人類全基因組進行掃描，找到對藥物起反應和不起反應的人群之間的基因差異，以此作為生物標志物，然后再回過頭來針對生物標志物進行分子生物學研究，搞清楚生物標志物背后的科學依據。

對完全未知領域的探索，正驅使著索元生物在每年海外制藥巨頭三期臨床失敗的海量藥物中，遴選出可能通過生物標志物挽救的失敗創新藥，利用全血、血漿、組織切片多種剩余臨床樣本做全基因掃描，通過生物信息大數據分析確定生物標志物，并開展在生物標志物指導下的有效人群臨床試驗，最終提高藥物的有效比例，幫助藥物通過審批。

外界將索元生物的業務模式，概括為從失敗藥里“淘金”。因此，它也被稱為一個“站在巨人肩膀上”的平臺。

但這一點并非完全貼切。

與其說這家藥企是從失敗藥里“淘金”，不如說是在失敗藥的基礎上“煉金”。而這個“煉金”的過程，才是其核心競爭力和護城河所在。

我們經常問這些藥企為什么不去尋找生物標志物，是因為這件事真的很難。大家熟知的治療肺癌藥易瑞沙，其初始的臨床三期也曾失敗，原研廠阿斯利康自己并沒有找到生物標志物，而最終由哈佛大學的兩家試驗室發現EGFR突變是易瑞沙的生物標志物。

而相比于常規的license in，索元拿到的不是已經成型的“結果”，而是拿回一堆“原材料”，在這個基礎上進行重新開發和創造，在前人已經做過的數據上，用全基因掃描的方式掃描整個基因組，來找到那么1個或2個生物標志物，然后再進行有目的、有方向的開發。

可見，全新生物標志物的尋找是一個從 0 到 1 的過程，索元生物正是依靠這種最純粹的源頭創新來使“失敗”藥物起死回生，這正應對了索元生物的英文名“Denovo”，拉丁文de novo兼有“從源頭開始”和“重新來過”的意思。

索元生物發現的都是此前未被發現的全新生物標志物，可以在分子、晶型等之外再額外申請長達20年的專利保護。這既是全球創新研發的“first-in-class”,更是首創新藥+全新生物標志物的“me-only”。

所以，某種程度上講，索元的新藥開發，不像是在挖礦，更像是在煉金，在前人的技術上進行價值再發現的過程。而且，索元這套“煉金”系統，效率還很高。

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索元生物的護城河

需要指出的是，索元這種“回收模式”這和傳統的License in有著本質的不同。在既有的藥物上確立新的靶點、進行重新開發，進行再次創造。一個是買回半成品，并按照既有的流程進行加工；而另一個，則是在一個殘次品的基礎上，進行全新塑形，重新打磨。

并且，索元引進的藥物，大都是還沒有同類產品上市的“疑難雜癥”藥物，有著嚴重的未滿足臨床需求。

目前，索元生物一共有8條管線，分別與腦膠質母細胞瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤、抑郁癥、阿茲海默癥等重大病癥有關。這幾類疾病都有一個特點：都存在巨大的、未被滿足的臨床需求，目前推薦的診療指南極不理想，病人生存時間和質量欠佳，長時間未有革命性的機理或者藥物問世，入局者也很少。

而索元通過自己的生物標志物平臺，針對上述病種尋找市面上沒有的治療機理，探索新的診療靶點。拿下的第一款失敗藥，就是禮來的Enzastaurin（口服選擇性PKCβ抑制劑）。此前，禮來已對Enzastaurin在多種腫瘤適應癥中開展了60多個臨床研究，但結果不如人意，比如彌漫性大B細胞淋巴瘤和腦膠質瘤的III 期臨床試驗均以失敗告終。

索元生物將這款藥命名為DB102。在從禮來收購這款藥一年多后，索元生物終于為其找到了生物標志物DGM1。2017年，FDA同意DB102開展治療高位彌漫性大B細胞淋巴瘤的一線臨床試驗。同樣的臨床試驗也在中國獲批。目前，中美兩國的臨床試驗即將迎來揭盲。

值得一提的是，這款產品還在禮來時，中國三期臨床試驗 PI（主要研究者）是北京大學腫瘤醫院的朱軍教授。禮來的全球三期臨床試驗花了將近五年時間，盡管Enzastaurin在一期二期試驗中體現了出了良好的安全性和療效，但最終還是止步于三期臨床。這也令朱軍和研發團隊十分惋惜。

而索元生物的出現打開了新的局面，公司成功尋找到了全新的biomarker。這不僅對剛成立不久的索元生意義重大，對于曾經的研發團隊而言也是令人振奮的消息，多年臨床試驗積累的心血有可能重新結成果實。

因此，朱軍教授再次投身到整個DB102的臨床試驗中，只不過這一次申報方從禮來變成了一家中國創新藥企。朱軍也曾帶著這個項目參加了ICML（國際惡性淋巴瘤會議，血液腫瘤里殿堂級論壇）并進行了口頭報道，成為當時論壇的重要焦點，“索元模式”也由此被更多人知曉。

幫助制藥公司“處理”已經走進死胡同的藥品，而這些都是大藥企花了真金白銀做的，與其扔掉不如“死馬當做活馬醫”，所以這讓索元有了很多其他創新藥沒有的合作機會。因為一二期此前都已經做過，臨床前和安全性數據都是現成的，所以進度比一般的創新藥開發要快。

索元生物今年7月從深耕CNS領域百年的丹麥靈北制藥（Lundbeck）引進了首創新藥（FIC）DB109（Idalopirdine），可用于治療阿爾茲海默癥（AD）。盡管Idalopirdine的三期臨床試驗均宣告失敗，但是其一項二期研究結果積極。靈北制藥開展的臨床試驗，積累了兩千多位受試者的上萬份臨床樣本，為索元生物后期尋找生物標志物提供了數據基礎。

2019年全球AD患病人數超過五千萬人，隨著人口老齡化趨勢加重，未來AD患者人數預期將進一步增長。面對如此龐大的臨床治療需求，目前有效的治療藥物卻十分稀缺，也遲遲沒有出現新的藥物研發和治療方式。

除了DB109之外，索元生物在AD領域還有一款在研藥物DB105 ，是其從芬蘭奧立安（Orion）公司引入的另一款FIC，目前索元正在尋找DB105的生物標志物。

受益于政策鼓勵，自主研發正在成為中國藥企的大趨勢，出海是水到渠成之事。另一方面，藥企新產品遭醫保談判降價，老產品被集采中傷，這些都在壓縮藥企利潤，出海成為不得已的出路。因此，全球化也越來越被眾多創新藥企提上日程。

從百濟和諾華的合作，到加科思的SHP-2授權給艾伯維，從天境生物的CD47，再到榮昌生物的ADC，越來越多的中國藥企都在競相奔赴全球舞臺。

但索元不一樣，索元拿到的產品首先都是經過MNC（跨國藥企）立項篩選過的FIC，并且本身就擁有全球化權益的產品，到拿到手之后，一般也自帶著這些跨國藥企巨頭的品牌背書。因此索元的三期試驗，一開始也便能立足于全球。

和那些拼命想擠進全球化的創新藥企不同，索元一出生，就帶著global的標簽。

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啟示：

FIC養成記

索元是一家平臺型公司，而在現實中，我們不難看出，平臺型的公司最容易彎道超車。

比如mRNA疫苗平臺能用于蛋白替換療法、腫瘤免疫和傳染病疫苗；微芯生物的新藥開發平臺可以發現和篩選新藥分子、提高臨床試驗的成功率，也可以用于靶向蛋白降解藥物的開發。

而在這個過程中，FIC被提到了異常重要的高度。

對于一家藥企來說，FIC為何重要？

盡管被戲稱為“俄羅斯輪盤賭”，但顛撲不破的真理是，高風險與高回報總是相伴相生。而一旦在FIC領域取得突破，藥企的行業地位也會水漲船高，這無異有利于其整體銷售。

需要指出的是，FIC和一般的me too開發完全不同。me too開發遵循的是既定的路線：有成熟的開發和臨床策略，6個月出二期，兩年便上市。而FIC完全不是如此。

作為最源頭的創新，FIC的核心是要有研發技術，它背后是巨量的投入，在短期之內也看不到成果。它并不是按部就班就能完成的，很多時候需要依賴天時地利人和，以及一點運氣。所以，FIC的交流語言也和me too不一樣：FIC看的是招募能力，看的是BD，看的是海外臨床，看的是新成果。

略微浮躁的二級市場只看結果：“產品上沒上市”“有沒有來自跨國藥企的deal”。相比之下，一級市場更加看重一些過程，比如一家藥企有沒有在全球開展三期臨床的實力？能不能持續和MNC產生合作？其平臺價值量到底如何？

而生物標志物的確定、FIC的打造，永遠都是一個從0到1的過程，它不是循序漸進的，因此也沒辦法用時間去度量。在這個基礎上，FIC藥物也不需要等到上市才能有商業化收入，前不久榮昌26億的deal就能證明。

這種“跨越”也是所有藥企做FIC的難點所在，在這個意義上，FIC永遠是王冠上的那顆明珠，也永遠只是少數人的游戲。

對于FIC藥品，盡管監管層在引導、市場在推動、患者也在呼吁，但就像愛迪生花了6000次試驗才發明燈泡、遺傳學奠基人孟德爾的成果被埋沒了35年才被認可，做出突破性、顛覆性的成果，本身需要熬過長時間毫無所出、不被人理解的長夜。

但，總歸需要有人來熬。