2021年12月11日至14日，美國血液學會（ASH）年會順利召開。在這次會議中，一項由北京大學腫瘤醫院宋玉琴教授牽頭的“抗CD20 ADC MRG001在復發/難治性晚期B細胞非霍奇金淋巴瘤中的劑量遞增Ia期研究”入選壁報專場，向世界同道展示了原研ADC與中國智慧的風采，同時也完成了抗CD20藥物MRG001的國際“首秀”。

為此，我刊特邀宋玉琴教授接受專訪，為讀者詳細解讀此項研究的數據與價值，并解析B細胞淋巴瘤領域的治療現狀、抗CD20 ADC的研發進展與MRG001的未來發展前景。誠邀您共賞采訪精要！

宋玉琴教授專訪視頻:https://v.qq.com/x/page/m3312e86lcx.html

理想成就希望，靶向CD20 ADC有望破除B細胞淋巴瘤耐藥困局

Q：能否請您分享開展此項研究的初衷與背景？該研究的方案設計是怎樣的？

宋玉琴教授：靶向CD20的單克隆抗體在淋巴瘤治療領域中的應用已有20年歷史。在罹患淋巴瘤的人群中，約有三分之二為CD20陽性的B細胞淋巴瘤患者，因此CD20無疑是前景較好的藥物研發靶點之一。

既往領域內應用經驗最為豐富的藥物為靶向CD20的裸單抗，如利妥昔單抗等。多項臨床研究顯示，對于B細胞淋巴瘤，尤其像彌漫大B細胞淋巴瘤的治療，不論是一線的CHOP方案還是R-CHOP方案，都可以將患者的生存期提高15%至20%。但在臨床實踐過程中，我們發現部分患者可能因體內缺失相應靶點而對靶向CD20的裸單抗耐藥，大部分患者則是由于耐藥機制等原因，導致藥物療效不佳。目前多項藥物研發工作仍是針對CD20靶點開展，而ADC就是其中之一。

ADC是由單克隆抗體通過連接子與化療藥物結合而成的生物制導導彈，在其進入體內后，將精準結合CD20陽性的B細胞淋巴瘤，從而實現理想的治療效果。MRG001的設計理念，也正在于此：通過裸單抗與化療藥物MMAE結合，在體內靶向到達CD20陽性的腫瘤細胞，從而精準定位并殺死腫瘤。為了探索MRG001在人體的安全性和有效性，我們設計了一項劑量爬坡的Ｉa期單臂研究，以期為未來開展的Ⅱ期臨床試驗摸索藥物有效劑量和安全劑量。這是我們這項研究的設計初衷，總體而言，目前研究基本達到了開展的理想目標。

大膽求證謹慎研究，MRG001安全性與有效性得到有力證實

Q：請您詳細解析此項研究的療效與安全性數據。

宋玉琴教授：ADC Ｉ期臨床研究階段的成敗與否主要取決于申辦方的藥物研發能力，尤其是藥物連接子的優劣，將直接決定研究成敗。本團隊開展的這項“抗CD20 ADC MRG001在復發/難治性晚期B細胞非霍奇金淋巴瘤中的劑量遞增Ia期研究”，按照經典“3+3”方案設計，共入組21例復發或難治性患者，包括彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）患者8例、濾泡性淋巴瘤（FL）患者12例和邊緣區淋巴瘤（MZL）患者1例。在這21例患者中，我們共設置了6個劑量組，從0.15 mg/kg到2.5mg/kg遞增。從目前初步結果來看，所有劑量組的藥物安全性均較好，這也直接體現了樂普生物的優秀研發實力。

值得一提的是，其中1.8 mg/kg劑量組療效最佳，單藥ORR為33%，DCR為83%。對于ADC而言，將其應用于既往對利妥昔單抗耐藥的患者，能夠達到如此令人滿意的療效，十分不易。

CD20靶點仍被看好中國研究獲ASH大會認可

Q：您認為該研究獲得2021美國血液學會（ASH）年會認可，是出于哪些方面原因？

宋玉琴教授：我想其中最重要的原因，便是CD20靶點一直被領域內專家看好。事實上，幾乎所有B細胞淋巴瘤患者都會表達該靶點，因此CD20仍然是研發前景非常好的治療靶點。

其二，盡管既往常用的CD20裸單抗療效可觀，但部分患者卻由于耐藥性問題而不能從中獲益。需要強調的是，耐藥并不等同于CD20靶點缺失。因此在這種情況下，通過轉變思路，聚焦ADC的研發，并取得了高達 33%的ORR與良好的安全性，是非常了不起的。

自首個靶向CD20的單克隆抗體問世以來，抗CD20的治療發展經歷了幾代更新，其中不乏有雙抗、CAR-T等熱門研究。目前在腫瘤領域的ADC賽道上，少有針對CD20靶點的研發產品，多數藥物為靶向CD22和CD19等靶點。在我看來，對于B細胞淋巴瘤的治療，關注CD20這個靶抗原是非常合適的。

到目前為止，僅有幾款靶向CD20的ADC在開展相關研究，而MRG001就是其一。相對而言，MRG001研發速度較快，臨床試驗開展順利，這是樂普生物研發團隊的努力成果，令MRG001走在了進展較快的ADC賽道上。除此之外，研究者們的通力合作更是促成了今天的天時、地利、人和。而要將MRG001推向臨床應用，還有很長的路要走。

未來可期，砥礪同行，MRG001價值還需不斷探索

Q：作為MRG001 Ⅰa期研究的負責人，結合目前所得數據與非霍奇金淋巴瘤的治療現狀，您如何看待MRG001的未來發展前景與價值？

宋玉琴教授：Ｉa期研究進展非常順利，這是整個團隊，包括樂普生物與研究人員傾力付出的所獲成果。在這里，我要特別感謝所有參加研究的研究者們，尤其是郭曄教授與王昭教授。但這僅僅是個開始，Ｉa期研究的初衷為考察藥物安全性，試驗的順利完成再次地證明了樂普生物的研發實力和MRG001的可靠性。我們將選定1.8 mg/kg劑量組作為下階段的安全、有效劑量，目前正在開展的劑量擴展研究，希望能夠入組更多患者，讓更多患者從中獲益。隨后，團隊還將開展Ⅱ期注冊研究，期望助推MRG001的早日上市。

另外，該研究的目標人群為既往對利妥昔單抗耐藥的患者，而MRG001與利妥昔單抗同屬抗CD20類藥物，若要達到更好療效，無疑會面臨巨大考驗。未來，MRG001可能會與其他藥物聯用，在CD20陽性的復發/難治性B細胞淋巴瘤患者中實現1+1＞2的治療效果，而這也正是我們的長遠研究目標。