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百濟神州第三次上市時，雪球上的股民開始回憶它第二次上市時所說的，“可能永遠不會盈利”。

起步不久的生物科技公司常年掙扎在生死邊緣，2014年后的百濟神州例外。

在過去的2020年，它的研發支出高達12.9億美元，合人民幣超過83億，是中國研發投入最高的醫藥公司——遠超排名第二的恒瑞。

與之對應的，這一年，它的收入是3.09億美元，不到恒瑞的十分之一。

這是百濟成立的第十年，虧損在這一年中達到了頂峰，虧損總額超過了100億人民幣。

創辦和投資新興的生物技術公司，是一場豪賭，血本無歸是常態，只有不到一成的概率，押中的“十億美元分子”會帶來指數級的收益。

華爾街的投資者們，習慣于新興的生物技術公司在長達數十年的時間里，沒有收入，甚至沒有產品。如今已經成長為業界top30的再生元制藥，1991年在納斯達克上市時，靠的是一篇論文。

但極少有公司賭得像百濟神州這樣大。在過去11年的時間里，百濟進行了至少12輪融資，融資金額近500億。

百濟2016年第一次在納斯達克上市時，是一家備受贊譽的小型生物技術公司，雖然還沒有一款產品問世，但是背靠擁有14億潛在消費者的、正在高速增長的醫藥市場，當日股價暴漲18%。

第二次在港股上市時，有投資者開始詬病它連年的虧損。

當它第三次在公開市場——中國的科創板——進行募資時，整個行業都為之震驚，超過200億的融資額是中國生物醫藥企業之最，這距離它上一次創下20.7億美元全球生物醫藥股權融資的紀錄不過一年零4個月。

加上今天募集的超過200億人民幣的資金，百濟在一二級市場上的融資金額近700億。

不過這一次，資本市場對百濟顯得信心不足，開盤直接破發，截至發稿時，百濟的股價下跌16%。

“巨嬰”、碎鈔機和市值第三

與此同時，百濟在過去5年里虧掉了200億，在質疑者看來，它是不折不扣的“碎鈔機”，一位生物醫藥產業的觀察者，將百濟比作是“等著喂食”的“巨大的嬰兒”。

不過，這并不影響百濟的市值高速增長，超過2000億的市值在已經上市的本土藥企里排名第三，緊隨恒瑞和片仔癀之后。

市值第三的百濟和第一的恒瑞處于天平兩端，但理解百濟遠比理解恒瑞困難。

市值跌去一半后，孫飄揚在恒瑞的首個公開的研發日活動中說，20年前恒瑞上市的時候拿了4億，20年來分了47億，這是（資本）怎么助力的？

20年來，恒瑞從未憑借上市公司的身份在公開市場上進行融資，它因其保守的財務模型和極高的研發效率贏得了眾多贊譽。

恒瑞依靠仿制藥的利潤支撐起最燒錢的創新藥研發的同時，今年以前年利潤都保持了20%的高速增長。

不過，這并不影響二者在資本市場上的冰火兩重天。

恒瑞在今年1月觸及6000億市值高點后，年內近乎腰斬 ，如今持續在3000億-3500億區間內徘徊。

百濟神州在同樣在今年1月市值超過2000億后，一路走高，在9月甚至短暫超越了恒瑞，成為中國市值最高的藥企，雖然此后有所回落，但市值仍維持在2000億-2300億的區間內。

不僅是恒瑞，拿任何一個中國藥企做參照物，百濟都顯得無法理解。

和百濟幾乎同時成立的信達，上一年的38.4億的營收是百濟的近2倍。同為從事創新藥研發的新興的生物技術公司，信達去年的虧損已開始收窄，控制在10億以內，而百濟的這一數字是100億。

然而，今天百濟的市值是信達的2倍以上。

沒有參照物的百濟

在中國5000多家藥企中，百濟是個異類，它的財報收入單位是美元；有一個6人的科學委員會，至少有兩位曾是諾貝爾醫學獎的熱門候選人；它的第一款上市藥物澤布替尼，首先在美國，而不是中國獲批。

自2010年在北京昌平成立之時，百濟更像一家面向美國市場的生物技術公司：創始人王曉東和歐雷強，一位中美雙料院士，一位成功的連續創業者，是華爾街最愛的“明星科學家+實業家”搭檔。

和所有的小型生物技術公司一樣，百濟剛起步時也有過一段艱難的日子，王曉東后來在媒體上回憶，失敗了四五個項目之后，公司賬上一度只剩1萬多塊，靠歐雷強“滿世界借錢”，百濟才能挺過那些日子。

2013年是個轉折點，默克公司用4.65億美元的價格收購了兩款在研階段新藥的海外開發權。默克帶來的不僅是美元，還有整個業界的關注。

1年后，后來成為中國投資界巨擎的高瓴集團開始了他們對百濟神州的第一次押注，百濟也擺脫了小型生物技術公司常年在破產邊緣掙扎的命運，逐漸長成了今天為業界所熟知的燒錢機器。

以過去十年內最重要的廣譜抗癌藥、塑造了中國本土創新藥企當下的格局的PD-1抑制劑為例：

恒瑞為公司的PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗投入了17億研發成本，它得到的回報是2020年近50億的銷售收入。

而截至2020年9月，百濟為它的Pd-1產品替雷利珠單抗已經投入了39億，是恒瑞的兩倍多，同樣的2020年，替雷利珠單抗的銷售額合人民幣10.5億——這也是百濟2020年銷售額最高的藥物。

替雷利珠單抗不是百濟唯一的吞金獸，百濟為它的另一款藥品BTK抑制劑澤布替尼同樣燒掉了35.8億元的研發費用。

雖然互聯網公司把燒錢這件事變成了一門藝術，燒得越多市值越高，但中國新興的藥企還不具備這樣的說服力。

在百濟決定啟動過去十年和未來十年最重要的抗癌藥物Pd-1抑制劑開發的2012年，中國的醫藥市場上仍然是仿制藥、中成藥和輔助用藥三分天下。

全世界的的風險投資者、科學家都在瘋狂追逐十億美元分子——年銷售額超過十億美元的重磅藥物。

但在全球范圍內，開發新藥的成本是如此之高，就連制藥界著名的雙十定律——十年十億美元才有可能誕生一款新藥——都已經開始通貨膨脹了，塔夫茨藥物研發中心搜集了全球10家大藥企的106個藥物數據后發現，如今開發一款新藥的成本已經上漲到28億美元。

百濟也渴望自己的十億美元分子，百濟本可以用更為“中國式”、更高效的方法開發新藥，正如前文提到的，恒瑞pd-1抑制劑的研發成本是13億，而君實是14億。

但從實際產生的支出看，歐雷強和王曉東用了他們的熟悉的方式——一種更為國際化的藥物開發方式——追逐十億美元分子。

2014年，百濟開始在澳大利亞，為它的BTK抑制劑開啟臨床研發，在之后的7年里，百濟的臨床試驗項目遍布澳大利亞、美國、歐洲、日本、韓國等全球40個國家和地區，1700人組成的臨床研發團隊中，700人位于海外。

直到今天，百濟仍然是在海外開展臨床試驗最多的中國藥企。

成本當然是不菲的，根據今年百濟研發日公布的數據，若是在中國開展臨床研究，病人的費用只有美國的三分之一。

在一項和全球第一個上市的BTK抑制劑伊布替尼的頭對頭試驗中，單是買對照藥物這一項，百濟就花費了超過1億美金。

深藍觀在《如何定義百濟》一文中提到，百濟尋求一流的資源，要做就做最好的，做BTK直接請來了伊布替尼的開發者；鋪臨床找來了昆泰的臨床高管，早期的百濟基本能見到這個星球上最優秀團隊的腫瘤屆人才。

根據百濟對證監會發來的審核問詢函的回復， 2019年，百濟的研發人員的平均年薪近80萬，同樣從事創新藥研發的君實生物的這個數據是44萬，貝達藥業是25萬——不到百濟研發人員平均薪酬的三分之一。

從短期看，很難評價百濟這樣做是不是明智。

中國的絕大多數創新藥都是me too類跟蹤性創新藥，以PD-1為例，各家的產品只是分子結構和序列有輕微差異，這些差異，別說超越first-in-class的首創藥，成為me better藥，哪怕在me too藥物之間，都不足以給某個藥企的產品，在療效方面帶來顯著優勢。

在中國的醫藥市場上，還沒有誕生過一款十億美元分子。

由于幾乎沒有嚴格的“頭對頭”試驗——兩種已經確認有效的藥物間的單挑，它是比對藥物療效的金標準——中國的創新藥市場仍然是一個銷售驅動型的市場。

而百濟作為一個成立十年的新興藥企，哪怕挖來了輝瑞中國區總裁吳曉濱擔任中國區總經理，百濟在中國市場的銷售能力很難和擁有數萬銷售人員的恒瑞、齊魯等老牌藥企匹敵。

所以在同樣的重磅產品pd-1抑制劑上，恒瑞的卡瑞利珠單抗2020年賣出了50億，而百濟神州只賣出了10億。

在市值和利潤比上 ，很難給百濟神州找一個對標的中國公司，在研發支出上，也很難為他找一個參照物，一年80多億人民幣的研發費用在中國的藥企中鶴立雞群，和跨國藥企動輒幾十億美元的研發費用相比，百濟也不算突出。

無法復制的十年

從某種意義上而言，百濟也無法復制百濟。

百濟誕生和成長在一個對生物醫藥公司狂熱的10年里。

2014年，百時美施貴寶開發的PD-1抑制劑（O藥）在日本和美國獲批上市，整個制藥界為之歡呼，當月，該跨國藥企的市值突破1000億美金。

人們確信，這是未來10年內最重磅的藥物。弗若斯特沙利文預測，PD-1抑制劑有每年789億美元的潛在市場規模。

千億的潛在市場規模和一家跨國藥企市值的極速提升刺激了國內資本市場的神經。仿制藥和中藥大國里的投資者們開始把目光投向創新藥產業。

彼時中國的醫藥工業和市場都落后歐美幾十年，在中國賣得最好的藥是氯化鈉（生理鹽水）。

弱小意味著巨大的市場機會，中國開始成為創新藥投資和研發的熱土，全球超過一半的PD-1項目由中國企業研發或合作開發，在中美歐日等主要國家上市的14款PD-（L）1抑制劑，國產占了7個。

資本市場的記錄不斷被刷新：

成立于2011年的制藥公司信達生物，帶著一份巨額虧損單，2018年在港股上市時，當天市值達到156億港元，較半年前80億港元的估值翻倍。

君實生物，靠著第一款上市的國產PD-1抑制劑，一度在2020年撐起了千億市值。

百濟是這個極度樂觀的市場里最有代表性的玩家：

2016年在納斯達克上市時，只有4個進入臨床試驗階段的在研產品，沒有一款已上市可供銷售的新藥。募集的資金不到2億美元，市值不到20億美元，是一家標準的小型生物技術公司。

2年后，當它第二次在港交所上市時，市值已經是兩年前的5倍，這一次百濟募集到了8億美元。

隨著澤布替尼、Pd-1抑制劑替雷利珠單抗和帕米帕利三期臨床試驗的推進，百濟神州對資金的渴求越來越大。

生物制藥是一個充滿冒險的行當，創業者們在頭10年里依靠風險投資、產品授權、二級市場的融資維系深不見底的臨床開發費用。

一旦試驗失敗，哪怕是大藥企，也會遭遇滅頂之災，百時美施貴寶的Pd-1抑制劑在2016年遭遇一個重要試驗失敗時，股價當天直接大跌20%。

但百濟算得上順風順水，因為在中國的資本市場里，高翎連續8輪注資的背書是怪獸級別的，讓百濟在資本市場暢通無阻。

自2016年2月在納斯達克上市以后，百濟累計進行了至少10次融資。

2014年之后，百濟很少缺錢，憑借10多輪融資獲得的大筆資金，百濟可以延請優秀的人才，買好的設備，做昂貴的試驗。

一位在中美兩國藥物監管部門從業多年的資深人士認為，在開發藥物上，百濟走在一條正確的道路上，“做藥就是燒錢的，又省錢，藥又好又批得快，我不相信。”

百濟的創始人之一歐雷強素有“BD之神”的美譽，他在2021年初和諾華達成協議，諾華獲得替雷利珠單抗在多個國家的商業化授權，除了6.5億美元的首付款，22億美元的交易總金額，還有銷售收入的分成。

這也是國產創新藥海外授權首付款的最高紀錄，總金額的第二高記錄——僅次于榮昌生物的ADC新藥維迪西妥單抗，高于所有國產Pd-1抑制劑。

“這說明了諾華對百濟這個藥的信心，除了歐雷強的BD能力以外，本質上是這些跨國藥企相信百濟的試驗質量和藥物標準。” 上述曾擔任跨國藥企首席醫學官的業內資深人士評價。

一位在跨國藥企總部的科學家告訴八點健聞，如果把5年前的百濟放到美國的市場中，它只是眾多生物技術公司中的一個。但它面向有龐大潛力的中國市場，這讓它能從資本市場上源源不斷地獲得資金。

從某種意義上，百濟和恒瑞都受惠于過去10年里中國勃興的醫藥市場，不同的是，這個新興的市場給恒瑞帶來的是真金白銀的銷售收入，給百濟帶來的是投資者不斷加注的信心。

直到2021年之前，投資者們堅信，在這個擁有14億人口、經濟不斷增長的大國里，人們對于新藥的有效需求將會無限增長。愈發老齡化的社會、高企的癌癥發病率和覆蓋了90%國民的全民醫保，將會是這個新興醫藥市場的永動機。

恒瑞的Pd-1抑制劑卡瑞利珠單抗本有希望成為中國第一個年銷售額超過十億美元的重磅藥物。百濟、信達、君實等新興的生物制藥企業也會誕生自己的十億美元分子。

但在過去的一年中，中國本土市場上創新藥的商業邏輯發生了巨大的變化，由于超級支付方中國醫保局的強力控費手段，過去十年中風頭無兩的創新藥，已經無法維持資本市場期待的高速增長。

恒瑞、百濟、信達、君實的Pd-1抑制劑2020年悉數進入醫保目錄后，沒有迎來期待中的放量。曾被認為在中國市場擁有千億規模的Pd-1抑制劑，陷入了內卷和價格戰，市場規模已經縮水超過三分之二，只剩300億。

醫藥股直接跌入寒冬：中國第一大藥企恒瑞股價腰斬，擁有本土第一個Pd-1抑制劑的君實市值跌去三分之二市值，多家創新藥企上市即破發。

增速放緩，但擁有自我造血功能的恒瑞可以無視資本市場，但依靠資本市場澆灌的百濟不能，在達到盈虧平衡點之前，百濟要不斷滿足資本市場的期待。

百濟只能在下一個全然不同的十年里全速奔跑。

豪賭下一個十年

燒掉以百億計的人民幣之后，百濟神州擁有3個自主研發的上市新藥——Pd-1抑制劑替雷利珠單抗、BTK抑制劑澤布替尼、Parp抑制劑帕米帕利。

成立的10年里，得益于強大的科學顧問委員會，除了不怎么賺錢，在研發上百濟很少走彎路：

Parp抑制劑為百濟贏得了默克的救命錢;

替雷利珠單抗雖然還沒有開啟頭對頭試驗證明自己是me-better，但Pd-1抑制劑是20年來最重要的抗癌藥，也是未來癌癥治療中藥物聯用的基石。

Btk抑制劑澤布替尼，是第一個也是目前唯一一個在頭對頭試驗中戰勝了first in class藥的本土創新藥。

雖然中國本土市場還沒有誕生十億美元分子——由于醫保控費強大的壓力，未來誕生重磅藥物的空間也在減小，無法支撐新興藥企瘋狂的估值，但全球市場可以。

在一個商業保險為主導的美國的醫藥市場里，創新藥能獲得比中國市場高得多的定價和收益：

在中國市場規模縮水三分之二的Pd-1抑制劑，正在全球市場上攻城略地，K藥和O藥兩款Pd-1抑制劑在2020年的銷售額分別是143億美元和69億美元。

不過，百濟常被人詬病的一點是，它的策略仍然是快速跟隨，還沒有做出一款真正的在全球市場上有競爭力的first in class的重磅藥物，因此不足以支撐300多億美元的市值和資本市場的期待。

放到全球市場上，first-in-class的藥物是生物技術企業的核心競爭力。根據麥肯錫的數據，一般而言，第一個上市的藥物可以獲得40%的市場份額，第二個可以獲得33%，第三個19%，第四個13%，其余的爭奪剩下的10%的市場。

以Btk抑制劑為例，第一個上市的伊布替尼在2020年的全球銷量達到53億美元，澤布替尼是第三個上市的Btk抑制劑，在2021年第三季度全球銷售額是6580萬美元，其中3210萬美元來自中國市場，其余一半來自全球市場。

今年6月，澤布替尼在第二次和伊布替尼頭對頭的試驗中挑戰成功后，摩根斯坦利將澤布替尼在美國的銷量峰值預期從7.5億美元上調至20億美元。

在上一個十年中，依靠在研發上驚人的投入，百濟打造了一個國內頂尖的研發團隊，也證明了自己可以在快速跟隨的的策略里，做出符合國際標準的好藥；又出于中國醫藥市場的想象力，百濟神州獲得了超乎尋常的資本加持。

“在未來兩三年里，隨著百濟的新藥和新適應癥一個一個獲批，才是壓力真正到來的時候，”一位業內資深人士評價。

在制藥界，有兩套評價標準，對于剛起步的生物技術公司， 資本市場以它的研發管線定價；對于成熟的大藥企，資本市場用它的營收和利潤定價。

在前十年里，百濟享受著生物技術公司的高估值，但成立十年之后，它的估值已經在300億美元上方，資本市場的期待將逐漸轉移到營收和利潤上。

但是下一個十年，才是百濟挑戰真正的開始，面對想象力下降的國內市場，百濟需要在全球市場上拿出重磅的藥物。

這也許是百濟手握十幾億美元現金，卻再次在公開市場進行一筆超過200億人民幣融資的原因。

像成熟藥企一樣，百濟開始豐富它的研發管線，在百濟36款臨床階段候選藥物中，不乏當下及其熱門的BCL-2、TIGIT、OX40等靶點。

尤其是TIGIT單抗，百濟可以說是傾情投入，在全球范圍內，已經招募了2000多人入組，其中兩項試驗已經進入了3期臨床階段，和跨國藥企羅氏的試驗進度同屬全球第一梯隊，在療效上 ，甚至比羅氏更好——根據百濟披露的信息，它臨床前研究中較羅氏同靶點單抗的活性強4倍。

成功的前景當然很誘人——幾十億美金的重磅產品就在眼前，但失敗的代價也很大，百時美施貴寶O藥的一個關鍵適應癥試驗失敗后，股價直接下挫20%，資本市場的信心能倒退好幾年。

不過，投資和創辦創新藥藥企，本來就是一場豪賭。你可能擁有這個領域最好的科學家，做對了一切，但最終的試驗仍然失敗了，哪怕是輝瑞、諾華、默沙東這樣的成熟巨頭也不例外。

無論是高瓴，還是曾經在再生元身上賭贏過的現在又押注百濟的安進，又或者是股市里的大大小小的投資者們，都將和中國數以百萬計的癌癥患者一道，見證百濟成為中國第一個真正的國際化的藥企，抑或是因為某一個關鍵試驗的失敗，無法支撐資本市場的期待而陷入困境變得平庸。

徐卓君、于煥煥｜撰稿

陳廣晶｜責編

張宇琦對此文亦有貢獻

本文首發于微信公眾號“八點健聞”（ID：HealthInsight）

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