中國(guó)有9000萬(wàn)肥胖癥患者，但只有一種獲批上市的減肥藥，且銷量平平。

長(zhǎng)久以來(lái)，傳統(tǒng)制藥市場(chǎng)已經(jīng)形成了刻板印象，那就是，減肥藥市場(chǎng)有限，不能成為收益的主要來(lái)源。

在全球2億肥胖者患者的市場(chǎng)上，至今尚未誕生一款年銷售額超過10億美元的藥物。

直到2021年6月，FDA批準(zhǔn)了第6個(gè)肥胖癥長(zhǎng)期治療藥物GLP-1 受體激動(dòng)劑(GLP-1RA)索馬魯肽。

上市不到半年時(shí)間，索馬魯肽迅速放量，在美國(guó)減肥藥市場(chǎng)，已經(jīng)展現(xiàn)了巨大潛力。

“在美國(guó)已經(jīng)賣斷貨了?！币晃粯I(yè)內(nèi)人士說(shuō)。

除了新興的肥胖癥治療領(lǐng)域 ，GLP-1 受體激動(dòng)劑的主戰(zhàn)場(chǎng)是糖尿病治療領(lǐng)域，以諾和諾德的索馬魯肽為例，它在糖尿病治療領(lǐng)域的年銷售額超過40億美元，收入已經(jīng)接近胰島素類藥物。

橫跨兩大患者過億的疾病領(lǐng)域，GLP-1 受體激動(dòng)劑已經(jīng)成為制藥業(yè)當(dāng)下最熱門的賽道之一。

圖片來(lái)自視覺中國(guó)

在PD-1上因?yàn)閮r(jià)格戰(zhàn)，千億市場(chǎng)變?yōu)榘賰|，遭遇挫折的中國(guó)創(chuàng)新藥企業(yè)，一直在尋找的下一個(gè)超級(jí)靶點(diǎn)?，F(xiàn)在看來(lái)，從糖尿病拓寬到肥胖等多個(gè)適應(yīng)癥的GLP-1，正好滿足他們的要求。

目前，包括利拉魯泰仿制藥在內(nèi)，國(guó)內(nèi)有近20個(gè)獲批臨床的GLP-1 產(chǎn)品瞄準(zhǔn)了肥胖的適應(yīng)癥，研發(fā)階段從臨床一期到三期不等，自主研發(fā)與仿制并進(jìn)。特別是2019年后，國(guó)內(nèi)的創(chuàng)新藥企業(yè)加大研發(fā)投入，搶占先機(jī)。

一個(gè)多月前，CDE發(fā)布的首版《體重控制藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》給這一熱潮又添了一把新火。業(yè)內(nèi)普遍預(yù)測(cè)，新規(guī)將利好GLP-1研發(fā)企業(yè)。

新的賽道已經(jīng)鋪成。這一次，在支付更加靈活，不走醫(yī)保報(bào)銷路徑的肥胖癥治療上，中國(guó)的創(chuàng)新藥企業(yè)，會(huì)走出一條什么樣的差異化競(jìng)爭(zhēng)之路？他們能夠擺脫P(yáng)D-1的囚徒困境嗎？

改變游戲規(guī)則的“藥王”

2021年 6 月，諾和諾德 的GLP-1 受體激動(dòng)劑(GLP-1RA)索馬魯肽獲 FDA 批準(zhǔn)，用于治療肥胖癥。這是FDA批準(zhǔn)的第6個(gè)肥胖癥長(zhǎng)期治療藥物，也是迄今為止最有希望振興減肥藥市場(chǎng)的藥物。

每周服用一次，索馬魯肽能達(dá)到68周減重約15%的效果。相較2014年獲批的第一款GLP-1 受體激動(dòng)劑減重藥約5%-7%的數(shù)據(jù)，減重效果實(shí)現(xiàn)了翻倍。

此前，從未有肥胖藥物達(dá)到這一療效。甚至，沒有減重藥物能夠突破10%的數(shù)據(jù)。

不僅僅是療效，索馬魯肽在多方面改變了游戲規(guī)則。自1999年奧利司他上市以來(lái)，傳統(tǒng)制藥市場(chǎng)已經(jīng)形成了刻板印象：減重藥市場(chǎng)規(guī)模不大，且容易因?yàn)榘踩詥栴}導(dǎo)致產(chǎn)品在上市數(shù)年后退市。

究其根本原因，多年來(lái)，現(xiàn)代制藥業(yè)從未誕生一款拯救胖子的靈藥。沒有滿足有效、持久、安全性好，無(wú)成癮性的理想藥物問世，但是上市后撤市的藥物卻不在少數(shù)：包括西布曲明、苯丙醇胺等不少藥物因?yàn)椴涣挤磻?yīng)退市。其中肝臟損傷，以及在后續(xù)觀察發(fā)現(xiàn)的導(dǎo)致抑郁自殺傾向，最為打擊患者信心。

索馬魯肽給長(zhǎng)久停滯不前的肥胖癥治療領(lǐng)域，帶來(lái)了一次真正的希望。

據(jù)八點(diǎn)健聞了解，上市不到半年時(shí)間，索馬魯肽迅速放量，在美國(guó)減肥藥市場(chǎng)，已經(jīng)展現(xiàn)了巨大潛力。

“在美國(guó)已經(jīng)賣斷貨了?！币晃粯I(yè)內(nèi)人士說(shuō)。

這是極為罕見的。此前，雖然減重藥的理論市場(chǎng)空間大，但市場(chǎng)銷售表現(xiàn)一直不如預(yù)期?；颊邔?duì)藥物的療效和安全性不信任、醫(yī)生處方意愿不高是主要原因。利拉魯肽在美國(guó)的年銷售額一直穩(wěn)定在8億美元左右，未能突破10億美元“重磅炸彈”級(jí)藥物的大關(guān)。

2021年，索馬魯肽可謂是風(fēng)頭正盛、如日中天。除了肥胖適應(yīng)癥獲批，很快占領(lǐng)市場(chǎng)；索馬魯肽每周1次治療糖尿病的皮下制劑在2021年前三季度銷售額高達(dá)38.05億美元；口服制劑也被市場(chǎng)接受，快速放量，前三季度銷售額達(dá)到4.99億美元。索馬魯肽前三季度合計(jì)銷售額高達(dá)46億美元左右。

“研發(fā)新藥，要跟緊這個(gè)領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)治療。現(xiàn)在，大家都在看索馬魯肽會(huì)不會(huì)成為肥胖癥領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)治療?！币晃毁Y深業(yè)內(nèi)人士對(duì)八點(diǎn)健聞分析，“此外，索馬魯肽很可能成為GLP-1藥物的金標(biāo)準(zhǔn)?！?/span>

代謝病領(lǐng)域的PD-1

多年來(lái)，制藥行業(yè)一直在努力尋找世界上最安全、最有效，最有利可圖的分子。但是像GLP-1這種能打開局面的分子，屈指可數(shù)。

GLP-1 “新一代神藥”潛質(zhì)盡顯。作為一個(gè)成藥機(jī)制已經(jīng)在前跑了20多年，經(jīng)過驗(yàn)證、非常成熟，誕生過索馬魯肽這樣的“藥王”的靶點(diǎn)，它在很多方面都足夠吸引人：

自從2005年第一款GLP-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）艾塞那肽上市以來(lái)，全球范圍內(nèi)已經(jīng)有8款GLP-1R激動(dòng)劑上市；GLP-1已成為全球最暢銷的降糖藥，誕生了多個(gè)“重磅炸彈”藥物；但是其在糖尿病眼病、糖尿病腎病、肥胖、非酒精性脂肪性肝炎等多個(gè)適應(yīng)癥上，仍有巨大的市場(chǎng)空間。

其次，從日制劑到周制劑；是從注射到口服；從多肽到到小分子化藥；GLP-1 在劑型上改善的空間仍然很大。

2010年之后，大型藥企之間展開了激烈的競(jìng)爭(zhēng)，前赴后繼有GLP-1藥物進(jìn)入臨床并獲批。諾和諾德和禮來(lái)兩大巨頭的競(jìng)爭(zhēng)，尤其激烈。從利拉魯肽、度拉糖肽再到索馬魯肽，當(dāng)紅明星的交椅不斷替換。

索馬魯肽剛剛坐上頭把交椅，挑戰(zhàn)者已經(jīng)出現(xiàn)，禮來(lái)的Tirzepatide，一種新型的每周1次的GLP-1R和GIPR雙重激動(dòng)劑，將向諾和諾德發(fā)起直接挑戰(zhàn)。業(yè)內(nèi)都預(yù)測(cè)，一旦獲批，Tirzepatide將成為下一個(gè)重磅產(chǎn)品。

差異化的競(jìng)爭(zhēng)主要來(lái)自三個(gè)方面，“一個(gè)是不同的適應(yīng)癥的擴(kuò)張，以前都是做糖尿病，未來(lái)開發(fā)減重，非酒精性肝炎，阿爾茲海默癥等不同適應(yīng)癥；第二個(gè)重點(diǎn)是向口服劑型轉(zhuǎn)變，提升用藥依從性；第三個(gè)是追求更好的安全性和療效，主要進(jìn)展就是要做多靶點(diǎn)組合療法?！皠?chuàng)新藥企業(yè)先為達(dá)生物董事長(zhǎng)潘海告訴八點(diǎn)健聞。

可以說(shuō)，老牌的大型制藥企業(yè)和創(chuàng)新藥企，無(wú)論在劑型，安全性和療效，還是組合療法上，進(jìn)展都很快，正面臨著“天王山之戰(zhàn)”。

對(duì)國(guó)內(nèi)的創(chuàng)新藥企業(yè)來(lái)說(shuō)，從扎堆抗腫瘤藥物，到布局代謝病領(lǐng)域，能拓寬到多個(gè)適應(yīng)癥的GLP-1激動(dòng)劑正在成為下一個(gè)風(fēng)口。

潘海認(rèn)為，能拓寬到多個(gè)適應(yīng)癥的GLP-1激動(dòng)劑在代謝性疾病中是一個(gè)基石藥物，能和多種其他藥物進(jìn)行組合，相當(dāng)于PD-1對(duì)于腫瘤藥物研發(fā)的意義。

不僅僅是治療領(lǐng)域的廣譜性，國(guó)內(nèi)GLP-1賽道已經(jīng)出現(xiàn)的“過熱”的苗頭，也讓業(yè)內(nèi)人士想起了曾經(jīng)的PD-1。

包括利拉魯泰仿制藥在內(nèi)，目前國(guó)內(nèi)有近20個(gè)正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)階段的GLP-1 產(chǎn)品，研發(fā)階段從臨床一期到三期不等，自主研發(fā)與仿制并進(jìn)。

創(chuàng)新藥企業(yè)都在搶占先機(jī)。特別是2019年之后，包括恒瑞在內(nèi)的藥企都開始了GLP-1受體靶點(diǎn)相關(guān)藥物的研發(fā)。多個(gè)GLP-1 受體激動(dòng)劑產(chǎn)品的研發(fā)進(jìn)入臨床研究階段。而未來(lái)兩年時(shí)間，還有更多項(xiàng)目將被推上臨床。

GLP-1能撬動(dòng)國(guó)內(nèi)減肥藥市場(chǎng)嗎？

和美國(guó)已經(jīng)有6種肥胖癥長(zhǎng)期治療藥物獲批，利拉魯肽和索馬魯肽兩種GLP-1 受體激動(dòng)劑獲批肥胖適應(yīng)癥相比，國(guó)內(nèi)減肥藥市場(chǎng)存在巨大空白，長(zhǎng)期以來(lái)，奧利司他是我國(guó)唯一獲批的減肥藥。

而且，國(guó)人對(duì)于保健品的熱衷遠(yuǎn)勝藥物。過去10年內(nèi)，假藥、禁藥、保健品橫掃了國(guó)內(nèi)的減肥消費(fèi)市場(chǎng)。

將退市的減肥藥物摻到中藥里；在保健食品中添加西布曲明等違禁成分；在減肥茶里添加甲狀腺素、甚至利尿劑等；媒體屢次報(bào)道非正常途徑購(gòu)買減肥產(chǎn)品而造成機(jī)體損傷甚至死亡的事件。

劣幣驅(qū)逐良幣，肥胖患者大量流向社會(huì)上的保健機(jī)構(gòu)、營(yíng)養(yǎng)機(jī)構(gòu)。即使最近兩年很多醫(yī)院開始設(shè)立減重門診，但是真正來(lái)到醫(yī)院尋求專業(yè)治療和管理的患者還是少數(shù)。

另一方面，雖然利拉魯肽和索馬魯肽在國(guó)內(nèi)并未獲批用于減重，但都獲批用于治療2型糖尿病。“很多肥胖患者都是聽說(shuō)有這兩個(gè)藥，而且效果不錯(cuò)，自己要來(lái)開。”一位國(guó)內(nèi)三甲醫(yī)院的內(nèi)分泌科主任說(shuō)。

八點(diǎn)健聞了解到，因?yàn)榛颊哂行枨螅R床醫(yī)生在知情同意下超適應(yīng)癥用藥的情況普遍存在。此外，自費(fèi)通過各種渠道購(gòu)買利拉魯肽和索馬魯肽，用于減重目的患者不在少數(shù)，他們甚至自行調(diào)配劑量，自行注射。

多年以來(lái)，在肥胖這個(gè)適應(yīng)癥上，監(jiān)管機(jī)構(gòu)非常保守。但是，越來(lái)越大的市場(chǎng)需求，越來(lái)越多的GLP-1研發(fā)企業(yè)在開展減重相關(guān)的臨床試驗(yàn)，也促使2021年12月8日，CDE發(fā)布了第一版《體重控制藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》，劃了一條賽道，指明了獲批的方向，給相關(guān)企業(yè)吃了一顆定心丸。

“CDE的指導(dǎo)原則對(duì)新藥的臨床開發(fā)是至關(guān)重要的?！迸撕Ｕf(shuō)，“由于《指導(dǎo)原則》對(duì)臨床人數(shù)要求沒有FDA那么大，臨床開發(fā)成本相對(duì)較低，現(xiàn)階段，在代謝病領(lǐng)域內(nèi)，我們公司會(huì)相對(duì)更聚焦于肥胖藥物的研發(fā)和開發(fā)。”

目前，先為達(dá)生物布局了多個(gè)管線，包括GLP-1周制劑注射液，以及其口服制劑；小分子GLP-1受體激動(dòng)劑；GLP-1類似物和注射型GIP受體激動(dòng)劑聯(lián)合使用。其中，進(jìn)展最快的是GLP-1周制劑注射液，糖尿病2期的臨床入組已經(jīng)完成，肥胖癥2期入組也進(jìn)展迅速。

信達(dá)生物醫(yī)學(xué)科學(xué)特病部執(zhí)行總監(jiān)錢鐳也認(rèn)為，現(xiàn)在是一個(gè)比較好的階段去開發(fā)減重藥物?！耙虿还苁袌?chǎng)的需求成熟度，還是學(xué)術(shù)界對(duì)這個(gè)產(chǎn)品的認(rèn)可，以及國(guó)家監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)需求的引導(dǎo)，都進(jìn)入了一個(gè)比較合適的階段。尤其對(duì)于創(chuàng)新型企業(yè)，我們希望這個(gè)賽道是一個(gè)有序的賽道，而不是魚龍混雜?！?/span>

當(dāng)然，最終目的是將正規(guī)產(chǎn)品推向市場(chǎng)。業(yè)內(nèi)人士普遍認(rèn)為，第一款GLP-1減重藥在中國(guó)獲批，只是時(shí)間問題。接受八點(diǎn)健聞采訪的多位業(yè)內(nèi)人士，最快預(yù)測(cè)，明后年新藥就會(huì)獲批。

而索馬魯肽第一個(gè)獲批的概率很大，它不僅在國(guó)內(nèi)開始了肥胖適應(yīng)癥的三期臨床試驗(yàn)。還有FDA的雙重保險(xiǎn)。

“除了索馬魯肽，我估計(jì)2到5年之內(nèi)應(yīng)該會(huì)有幾個(gè)藥物上市?！迸撕Ｕf(shuō)。

國(guó)產(chǎn)GLP-1能避開PD-1的囚徒困境嗎？

從替尼類產(chǎn)品到PD-1，再到CAR-T療法的CD19靶點(diǎn)，中國(guó)的創(chuàng)新藥企的開發(fā)和競(jìng)爭(zhēng)格局總是驚人地相似——資本扎堆、低水平重復(fù)、最后血海一片。

在創(chuàng)新藥軍備競(jìng)賽中，GLP-1能避開中國(guó)式內(nèi)卷嗎？這是業(yè)內(nèi)目前最為擔(dān)心的問題之一。

目前，國(guó)內(nèi)的GLP-1賽道，企業(yè)仍然是以跟隨(follow)和快速跟隨（fast follow）為主。

在全球范圍內(nèi)，口服小分子的研發(fā)屬于最前沿的first-in-class，輝瑞開發(fā)的小分子GLP-1激動(dòng)劑進(jìn)展最快，已經(jīng)進(jìn)入二期臨床開發(fā)階段。

國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企業(yè)銳格醫(yī)藥的口服系列小分子在美國(guó)也已經(jīng)進(jìn)入二期臨床，與輝瑞和禮來(lái)并列全球第一研發(fā)梯隊(duì)。去年12月，銳格和禮來(lái)達(dá)成了License out(對(duì)外許可)合作協(xié)議，共同開發(fā)針對(duì)代謝疾病的新療法。在臨床前的License in/out項(xiàng)目中，超15億美元的合作刷新了歷史紀(jì)錄。

另外，國(guó)內(nèi)進(jìn)展較快的是恒瑞的口服制劑，臨床申報(bào)已經(jīng)獲批，一期臨床試驗(yàn)剛剛開始。先為達(dá)的口服多肽也即將在澳大利亞進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

“對(duì)于大部分國(guó)內(nèi)企業(yè)來(lái)講，還沒有走到那個(gè)階段，市場(chǎng)上大部分的企業(yè)還是單靶點(diǎn)，單靶點(diǎn)還在比是不是長(zhǎng)效?！睒I(yè)內(nèi)人士透露?！耙恍┢髽I(yè)甚至在做生物類似藥，包括仿制的利拉魯泰注射液。這類企業(yè)在國(guó)內(nèi)臨床進(jìn)展最快，大多進(jìn)入三期臨床?！?/span>

“目前國(guó)內(nèi)的話，相對(duì)比較高端的競(jìng)爭(zhēng)就是多靶點(diǎn)的競(jìng)爭(zhēng)，還不是特別的多。”錢鐳介紹，其中，信達(dá)生物在多靶點(diǎn)、雙重激動(dòng)劑的研發(fā)上，進(jìn)展較快。去年8月，信達(dá)生物的GLP-1R/ GCGR雙激動(dòng)劑，在柳葉刀子刊上發(fā)布了針對(duì)中國(guó)超重或肥胖受試者的Ib期臨床研究結(jié)果。目前，該藥的糖尿病和肥胖癥的二期入組都已經(jīng)結(jié)束，兩個(gè)研究均入組250人左右。

值得一提的是，率先在國(guó)內(nèi)同時(shí)開展糖尿病和肥胖癥的二期臨床試驗(yàn)的藥企發(fā)現(xiàn)，臨床試驗(yàn)中，招募肥胖患者比糖尿病快得多。

2014年，利拉魯肽成為第一個(gè)從2型糖尿病市場(chǎng)打入肥胖癥市場(chǎng)的GLP-1藥物。此前，藥企普遍更加看重糖尿病市場(chǎng)，一大原因是，當(dāng)時(shí)在社會(huì)共識(shí)層面，并不認(rèn)為肥胖是一個(gè)嚴(yán)重影響生命的疾病，“不給醫(yī)保報(bào)銷的話，很多企業(yè)就會(huì)覺得做了這個(gè)適應(yīng)癥，藥物賣不出去，上不了量，從商業(yè)的考慮，沒有去開發(fā)這個(gè)適應(yīng)癥?！?/span>

包括利拉魯肽在內(nèi)，多個(gè)FDA獲批的肥胖癥藥物未在國(guó)內(nèi)開展臨床試驗(yàn)，一個(gè)重要原因就是擔(dān)心中國(guó)肥胖患者不夠多。

但是此前不愿在中國(guó)開展臨床的企業(yè)也意識(shí)到，不論是肥胖人群的規(guī)模，還是他們的治療和支付意愿，中國(guó)的減肥消費(fèi)市場(chǎng)已經(jīng)發(fā)生了巨大的變化。

而且，經(jīng)歷PD-1納入醫(yī)保后，千億市場(chǎng)縮水到百億元之后，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企業(yè)對(duì)醫(yī)保的態(tài)度，也正在發(fā)生微妙的變化。

目前尚無(wú)減重藥納入醫(yī)保的先例。這或許利于中國(guó)本土的創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)，在未來(lái)避開PD-1所面臨的囚徒困境：因?yàn)樵汛騼r(jià)格戰(zhàn)進(jìn)醫(yī)保，在兩年多的時(shí)間內(nèi)，國(guó)產(chǎn)PD-1的價(jià)格下降了70%左右，出現(xiàn)了一般專利藥7-10年后才會(huì)出現(xiàn)的專利懸崖。

目前，包括信達(dá)生物和先為達(dá)生物在內(nèi)的受訪者，都更加看好GLP-1作為減重藥的商業(yè)化前景。

“從商業(yè)評(píng)估的角度來(lái)看，糖尿病具有廣闊的患者群體和用藥需求，同時(shí)在肥胖群體中，也有擁有超乎想象的潛力。”錢鐳說(shuō)。

“市場(chǎng)剛需大，國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)人數(shù)的要求沒有FDA的要求高，支付端來(lái)說(shuō)又相對(duì)比較靈活寬松。”潘海認(rèn)為，“相對(duì)來(lái)說(shuō)能避開一些內(nèi)卷的問題，當(dāng)然前提是你的速度要快?！?/span>

朱雪琦丨撰稿

徐卓君丨責(zé)編

本文首發(fā)于微信公眾號(hào)“八點(diǎn)健聞”（ID：HealthInsight）

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