急于自證“清白”的中藥注射劑遭潑冷水。

2022年1月11日，國家藥監(jiān)局宣布，經(jīng)過上市后再評價，決定注銷中藥注射劑蓮必治。這也是2017年中國宣布注射劑上市后再評價計劃以來，首個因這一理由退市的產(chǎn)品。

這距離2005年國家藥監(jiān)局首次提示其造成腎功能損害等不良反應(yīng)問題并勒令其修訂說明書，已經(jīng)過去了17年。

為了自證清白，企業(yè)做了很多努力。2018年3月底，九旭藥業(yè)的蓮必治注射液進入有效性和安全性的隨機、雙盲、多中心臨床試驗，為此企業(yè)還在官網(wǎng)發(fā)文表示祝賀。

根據(jù)這篇報喜的文章，十幾年來，九旭藥業(yè)在蓮必治的生產(chǎn)工藝上投入了大量人力物力，開展臨床試驗的專家和機構(gòu)都是國內(nèi)知名的。

從當(dāng)時的視角來看，最終退市的結(jié)果，是企業(yè)和專家都始料未及的。

不做上市后再評價不能自證清白，產(chǎn)品重點監(jiān)控，踢出醫(yī)保市場萎縮，是死路一條；做了上市后再評價不能免死，一旦結(jié)果不好，只會加速退市。

此次蓮必治因上市后再評價退市，被認為是懸在中藥注射劑大規(guī)模退市的開篇。而從現(xiàn)實角度看，這件事也揭開了中藥注射劑十幾年都走不出的困局。

圖片來自視覺中國

自上世紀40年代太行山上誕生了第一個中藥注射劑-柴胡注射液始，中藥注射劑在近80年的發(fā)展中，經(jīng)歷了從火熱到爭議，再到垂死掙扎大起大落。他們何以至此？還有翻身的機會嗎？

早已注定的命運

中藥注射劑今天的困局，早在十幾年前，就已經(jīng)注定了。

本次退市的蓮必治注射液的主要成分是亞硫酸氫鈉穿心蓮內(nèi)酯，主要用于細菌性痢疾、肺炎、急性扁桃體炎的治療，有肌注和靜脈滴注兩種。

據(jù)臨床醫(yī)生介紹，這款藥使用已經(jīng)較少。

2005年4月，國家藥監(jiān)局公布的第8期不良反應(yīng)監(jiān)測通報，提示了這一產(chǎn)品的急性腎功能損害風(fēng)險。

針對監(jiān)測結(jié)果，2006年11月份，國家藥監(jiān)局要求蓮必治修訂說明書。而實際上，據(jù)知情人士透露，當(dāng)時已有直接退市的建議，但并未被采納。

蓮必治這場風(fēng)波，因為發(fā)生在另一種中藥注射劑遭“封殺”的的背景下，成了不顯眼的底色。而這件事也為今天中藥注射劑的困境埋下了伏筆。

蓮必治腎毒性問題公布后10個月，也就是2006年2月，浙江金華市一名4歲的女童因呼吸道感染在醫(yī)院靜脈滴注魚腥草注射液，過程中就出現(xiàn)了抽搐、昏迷，雖然經(jīng)搶救脫離了危險，還是昏迷了3個月之久。

緊接著2006年5月27日，同樣的悲劇在湖北武漢上演，涉事的3歲女童滴注魚腥草注射液過程中出現(xiàn)了過敏性休克，并死亡。

三天后（6月1日），國家藥監(jiān)部門宣布，在全國范圍內(nèi)暫停魚腥草等7個中藥注射劑的臨床使用，暫停受理和審批這7個注射劑的各類注冊申請。

根據(jù)國家藥監(jiān)部門當(dāng)時公布的監(jiān)測數(shù)據(jù)，1988年到2006年4月13日，全國報告的與魚腥草類注射劑有關(guān)的不良應(yīng)有5000多例，其中嚴重的不良反應(yīng)222例，死亡35例。

中藥注射劑誕生于缺醫(yī)少藥的年代，上一世紀70年代在全國范圍內(nèi)掀起了研發(fā)熱潮，“當(dāng)時甚至公社衛(wèi)生院都在研發(fā)中藥注射劑。”有中藥領(lǐng)域研究專家告訴八點健聞。

據(jù)福建中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院何怡靜、李孝棟統(tǒng)計，批準中藥注射劑文號最多的一年，一共批準1154個文號，自從1999年到2007年批準或換發(fā)的批準文號總量達到1290個。品種超過700個，涉及企業(yè)400多家。

2003年抗擊“非典”疫情期間，原衛(wèi)生部還著重推薦了魚腥草注射液等8種中藥注射液。

根據(jù)美迪信對全國21個省市，1412家各級醫(yī)院采樣分析測算，2005年1至10月份，醫(yī)院使用的主流中成藥產(chǎn)品中，排名前20的產(chǎn)品，有16個是注射劑，占比80%，銷售額過億的品種一共8個，6個是注射劑。

前瞻產(chǎn)業(yè)研究院報告顯示，1999年到2005年，全國中藥注射劑市場平均增長率達到30%。

似乎就在一夜之間，中藥注射劑已經(jīng)從中藥界“新貴”，變成了“洪水猛獸”，甚至連中藥也受到了波及。據(jù)中國醫(yī)院院長雜志報道，公眾連藥食同源的魚腥草都不敢吃了。中國著名藥學(xué)家周超凡和孫忠實還專門予以辟謠。

隨后幾年又陸續(xù)出現(xiàn)雙黃連、茵梔黃、刺五加、紅花、喜炎平等大品種嚴重不良反應(yīng)事件，甚至致人死亡事件曝光。

“該退出市場的就要退出”，甚至徹底清退中藥注射劑的呼聲不絕于耳。

盡管后來，中藥注射劑并沒有真的退市，但是這一事件和監(jiān)測數(shù)據(jù)，都使公眾和行業(yè)人士清晰地認識到，中藥并不意味著安全、沒有副作用。中藥注射劑這一臨床常用劑型、中藥現(xiàn)代化的“新貴”，安全有效性并未得到充分研究證實。

“它（不良反應(yīng)）就像是貼在中藥注射劑上面的一張撕不去的標(biāo)簽。”北京醫(yī)院原藥劑科主任藥師傅得興早年接受《首都醫(yī)藥》采訪時指出。

而由此產(chǎn)生的巨大壓力，也使得醫(yī)院、醫(yī)生，甚至監(jiān)管部門在對待中藥注射劑問題慎之又慎。

產(chǎn)業(yè)衰落的種子就此埋下。

帶“病”狂奔

雖然連續(xù)遭遇重創(chuàng)，2009年還推出了上市后再評價，但是中藥注射劑非但沒有衰退，產(chǎn)業(yè)還進入了一個快速增長的階段。據(jù)前瞻產(chǎn)業(yè)研究數(shù)據(jù)，2008年至2012年的5年間，中藥注射劑年復(fù)合增長率約為21%，高于整個藥品市場18.23%的增長速度。

另據(jù)米內(nèi)網(wǎng)統(tǒng)計， 2016年中藥注射劑市場規(guī)模達到了1048億元。遠超行業(yè)預(yù)期的600億元。

部分產(chǎn)品如丹紅、血塞通、血栓通注射劑等心腦血管用藥，巔峰時期單品種年銷售額超過了80億元。以中藥注射劑大品種為主打產(chǎn)品的上市公司不在少數(shù)。

有臨床醫(yī)生向八點健聞指出，在特定歷史時期，包括中藥注射劑在內(nèi)的中藥制劑，中藥和西藥兩個系統(tǒng)，兩個思維方式，“按照西藥的標(biāo)準觀察，中藥制劑可能不太科學(xué)、沒有系統(tǒng)深入的專業(yè)數(shù)據(jù)”，但是還是解決了一些問題，也達到了倡導(dǎo)傳統(tǒng)、維護就業(yè)、低成本支付等各種訴求，是一種現(xiàn)實的妥協(xié)。

作為一個蒸蒸日日上的行業(yè)，中藥注射劑確實市場大、產(chǎn)業(yè)鏈涉及企業(yè)、人員都很多。

僅僅是被按下暫停鍵的7個含魚腥草注射液市場規(guī)模就達到85億元，涉及195家企業(yè)，約4萬名員工。如果延伸到整個產(chǎn)業(yè)鏈，規(guī)模可以達到百億級別，還將波及10萬藥農(nóng)，預(yù)估損失至少20億元。

2006年至2010年，中國經(jīng)濟正處在融入全球化浪潮的關(guān)鍵時期。中藥注射劑作為中藥現(xiàn)代化的代表，也被認為是中藥走出國門，與世界接軌的利器。

國家藥監(jiān)局宣布推行中藥注射劑上市后再評價，不符合要求的產(chǎn)品退出，引起了行業(yè)很大反響。甚至有學(xué)者認為是外資企業(yè)看到中藥注射劑產(chǎn)業(yè)的潛在優(yōu)勢，蓄意造勢打壓。

這些都讓監(jiān)管的大刀很難直接落下。后來推出的一系列提高中藥注射劑門檻的措施，如：2007年的更高標(biāo)準、2009年的上市后再評價，也都沒有真正推行開。

而在臨床使用中，注射劑因為起效快等優(yōu)勢，也受到了患者的普遍歡迎，很多患者還養(yǎng)成了定期輸注中藥注射劑的習(xí)慣，特別是心腦血管疾病。“經(jīng)常有老年人來要求輸注中藥注射劑，疏通血管。”有臨床醫(yī)生無奈地告訴八點健聞。

從藥監(jiān)部門的監(jiān)測數(shù)據(jù)看，2013年、2014年其不良反應(yīng)事件報告數(shù)量都是明顯高于整體水平，中藥注射劑用藥安全問題一直受到重點關(guān)注。

“很難說中藥注射劑整體水平是否改善，銷售額增長主要是市場原因。”有行業(yè)資深人士告訴八點健聞。

事實上，21世紀初到2016年也正是中國醫(yī)藥市場快速發(fā)展的黃金時期。

借助醫(yī)保支付、基藥目錄等新政帶來的利好，以及中國醫(yī)藥市場規(guī)模急速擴張的大勢，在中國公立醫(yī)院萬億市場中，中藥注射劑繼續(xù)帶“病”狂奔了10年，快速成長為一股不可忽視的力量。

直到2017年9月，原國家食藥監(jiān)管總局又一次出手，叫停紅花注射液、喜炎平注射液，原因也是發(fā)生了嚴重不良反應(yīng)事件。

隨后中辦國辦發(fā)文重提“注射劑上市后再評價”，針對中藥注射劑，有國家藥監(jiān)部門負責(zé)人除了安全性，進一步強調(diào)，首先要評價有效性。

中藥注射劑市場首次出現(xiàn)了負增長。

困獸之斗

2017年以來，整個產(chǎn)業(yè)進入衰退期，中藥注射劑品種數(shù)降到了130多個，絕大多數(shù)產(chǎn)品已經(jīng)淘汰。

中國藥品監(jiān)管升級，從強調(diào)事前監(jiān)管轉(zhuǎn)向側(cè)重事中事后監(jiān)管、全生命周期監(jiān)管，處罰力度也大幅升級，研究的深入，說明書修訂推進，中藥注射劑使用更加規(guī)范，適用范圍也在縮小。

已經(jīng)有昔日大品種受重點監(jiān)控、踢出醫(yī)保目錄的影響，銷售額急劇下滑，直至主動申請注銷文號。

中藥注射劑要想保住市場必須證明自己。

中藥注射劑誕生在缺醫(yī)少藥的特殊年代，所以存在盲目性開發(fā)、工藝不完善、標(biāo)準低等問題，沒有嚴格的上市前研究等問題。

這種情況不是中藥注射劑專屬，大量化藥仿制藥也面臨同樣的問題。一致性評價給了很多仿制藥重新獲得“合法身份”的機會，上市后再評價曾被寄予厚望。

2009年1月，原國家食藥監(jiān)管局發(fā)布通知，宣布全面啟動中藥注射劑上市后再評價。根據(jù)這份通知，中藥注射劑將接受全面“審判”，從處方到生產(chǎn)到臨床使用的不良反應(yīng)等情況，都在參考之列，“該撤銷標(biāo)準的，堅決予以撤銷”。

雙黃連注射劑、參麥注射劑首批接受考驗。此后的十幾年里，藥品不良反應(yīng)監(jiān)測報告中，中藥注射劑都是重點監(jiān)控對象，信譽受損的中藥企業(yè)從未停止為中藥注射劑正名的努力。

根據(jù)時代周報此前專訪步長制藥趙超，該公司在2014年前后，已經(jīng)按照上一輪再評價指導(dǎo)原則完成了3萬多例安全性評價研究。趙超就曾多次公開表示，希望通過注射劑再評價來探索中藥注射劑的臨床價值。

神威藥業(yè)也先后針對清開靈注射液、參麥注射液等品種進行了3萬多例安全性真實世界研究工作。“我們是大力支持和積極期盼的，只有這樣才是對質(zhì)量可靠、療效確定藥品的支持和鼓勵發(fā)展。”神威藥業(yè)黨委副書記于偉哉告訴八點健聞。

“我們按照中藥注射劑再評價要求不斷進行質(zhì)量提升工作，在物質(zhì)基礎(chǔ)研究、藥效作用機制研究及臨床研究等方面持續(xù)進行深入研究。”天津天士力之驕藥業(yè)有限公司總經(jīng)理鞠愛春告訴八點健聞，“一個好的產(chǎn)品，我們更需要把它們的安全性及有效性說清楚。”

抱有同樣想法的企業(yè)不在少數(shù)，上海綠谷、康萊特、中恒集團、長白山制藥等，都有相應(yīng)項目啟動。上市后再評價不止是臨床研究，還有工藝、設(shè)備上的升級、改造。據(jù)界面等媒體報道，有企業(yè)為提升產(chǎn)線花費5到6億元。

投入大量人力物力之后，企業(yè)發(fā)現(xiàn)最初的目標(biāo)難以實現(xiàn)——中藥注射劑做了多年上市后再評價，藥監(jiān)部門卻始終沒有給出明確的肯定。“國家層面一直未給予結(jié)果評定或分層政策支持。”于偉哉告訴八點健聞。

2019年全國兩會期間，全國人大代表肖偉也提出，要加快推進中藥注射劑安全性再評價。他提到，再評價因為種種原因進展緩慢，企業(yè)研究成果無法得到認同，已經(jīng)導(dǎo)致中藥注射劑劣幣驅(qū)逐良幣，加上控費、藥占比等政策，中藥注射劑在準入、臨床使用中，遭遇到了極不公平的對待。

一位中藥注射劑的生產(chǎn)廠家表示，國家不建立一個具有公信力的“尺子”，這對中藥注射劑非常不利。“現(xiàn)在大家一直用原有的質(zhì)疑的眼光看待中藥注射劑。”

中藥注射劑似乎陷入了一個困局——不做再評價，等死；投入人力物力做了評價，也不一定能免死。

正因為此，在僵持中，除了少數(shù)做困獸斗的企業(yè)，沒有行動的企業(yè)也不在少數(shù)。

一位業(yè)內(nèi)專家向八點健聞指出，即便是現(xiàn)在，很多企業(yè)在上市再評價方面還有猶豫。一方面是再評價還沒有一個最終的方案出臺；另一方面，如果產(chǎn)品不賺錢，企業(yè)寧愿賣保健品了。

為野蠻生長買單

過去10年里，中藥注射劑在安全有效性問題沒有定論的情況下，受到了醫(yī)保支付限制、臨床重點監(jiān)控，2019年以來的地方集采中，出現(xiàn)過對其壓價、不帶量的試點，在較為激進的省份，已有醫(yī)保甲類中藥注射劑醫(yī)保不予支付的先例。這些直接影響了中藥注射劑的市場。

更糟糕的是，中藥注射劑嚴重不良反應(yīng)事件頻頻爆發(fā)，中藥注射劑已經(jīng)變成了敏感詞，只要醫(yī)患糾紛、患者死亡等事件中，涉及到了中藥注射劑，甚至是中藥注射劑生產(chǎn)企業(yè)卷入行賄事件，中藥注射劑不良反應(yīng)問題都會被舊事重提，醫(yī)院、醫(yī)生也會面臨巨大的輿論壓力。

“西藥也會有不良反應(yīng)，但是中藥注射劑一出現(xiàn)問題，言論矛盾比較大。”有臨床醫(yī)生告訴八點健聞，所以很多大三甲醫(yī)院就不用了，到2015年、2016年，很多醫(yī)院已經(jīng)非必要不使用中藥注射劑了。

目前仍在醫(yī)保目錄中、在臨床使用的中藥注射劑品種只有40多種。從產(chǎn)品銷售額上看，產(chǎn)業(yè)重心已經(jīng)從抗感染向心腦血管、抗腫瘤領(lǐng)域轉(zhuǎn)移。

不可否認，中藥注射劑的情況更復(fù)雜，核心的一點是它們的成分復(fù)雜——列入國家標(biāo)準的109個中藥注射劑中，由三味以上藥材組成的57個，其中6種組成藥材超過了7種，這使得批與批之間質(zhì)量一致性難以實現(xiàn)。復(fù)雜的、未徹底了解的成分，在聯(lián)合其他藥物使用時，也更容易發(fā)生不良反應(yīng)。

目前對中藥制劑的復(fù)雜成分仍然沒有研究清楚，但是在基礎(chǔ)研究領(lǐng)域，關(guān)于提升工藝、質(zhì)量控制的研究一直在推進中。

藥品不良反應(yīng)本身不可完全避免，很多藥品或多或少存在一定的不良反應(yīng)，關(guān)鍵是要做到風(fēng)險可控。中國中醫(yī)藥研究所中藥注射劑安全性研究中心主任梁愛華自從2006年以來一直致力于中藥注射劑安全性再評價研究，試圖尋找到解決方案。

她向八點健聞介紹說，中藥注射劑的主要不良反應(yīng)是類過敏反應(yīng)，其發(fā)生可能與人、藥和使用相關(guān)。“比如，降低藥物濃度和輸液速度可降低發(fā)生類過敏的風(fēng)險。” 梁愛華的研究團隊建立了一套類過敏檢測、致敏物質(zhì)篩選方法。一方面可以用于企業(yè)的產(chǎn)品檢測，以幫助控制產(chǎn)品的類過敏風(fēng)險。另一方面，針對注射劑本身查找出致敏物質(zhì)，進行針對性的致敏物質(zhì)控制。此外，通過研究類過敏機制，找到防治方法。總之，有針對性地提出方案、解決問題。無論問題出在患者，還是生產(chǎn)、使用哪個環(huán)節(jié)。

浙江大學(xué)現(xiàn)代中藥研究所常務(wù)副所長、澤達易盛(天津)科技股份有限公司董事、首席科學(xué)家劉雪松也向八點健聞表示，在中藥物質(zhì)基礎(chǔ)和工藝優(yōu)化研究基礎(chǔ)上，已經(jīng)開發(fā)出了針對中藥注射劑生產(chǎn)過程質(zhì)量控制的系列技術(shù)和先進制藥裝備，在雜質(zhì)等問題上已經(jīng)有所突破。

2007年12月6日國家藥監(jiān)局發(fā)布的《中藥、天然藥物注射劑基本技術(shù)要求》，中藥注射劑門檻大大抬高。“如果嚴格按照這個標(biāo)準執(zhí)行，一大部分中藥注射劑都只能退市。”有業(yè)內(nèi)人士告訴八點健聞。

2011年國家藥監(jiān)局一口氣發(fā)布了7個中藥注射劑上市后再評價技術(shù)指導(dǎo)文件。

對于中藥注射劑上市后再評價，越來越多行業(yè)人士認識到是勢在必行的，如同化藥一致性評價，都需要有最終評價結(jié)論。鞠愛春認為，中藥現(xiàn)代化需要有價值的中藥注射劑，需要政府、行業(yè)協(xié)會及企業(yè)共同進行中藥注射劑上市后產(chǎn)品風(fēng)險效益再評價。同時，國家對中藥注射劑再評價方法的開發(fā)，需要企業(yè)與行業(yè)協(xié)會及國家相關(guān)部門共同努力，這樣才能為患者提供質(zhì)量更高的產(chǎn)品，創(chuàng)造更好的社會效益，滿足臨床需求。

對于劑型，梁愛華認為，“如果在臨床上有需求，能解決臨床問題，就有存在的必要。”

中藥復(fù)方制劑現(xiàn)代化浙江省工程研究中心主任、浙江省中醫(yī)藥學(xué)會中藥制劑分會主委石森林也向八點健聞表示，受現(xiàn)行法律法規(guī)的限制，老產(chǎn)品很難在工藝上有質(zhì)的突破，“審批與監(jiān)管要求嚴格是應(yīng)該的，但是不應(yīng)該一刀切，而應(yīng)基于科學(xué)合理的上市后再評價，實現(xiàn)優(yōu)勝劣汰。國家鼓勵中藥創(chuàng)新藥研發(fā)，只要可以滿足臨床需求，效益高于風(fēng)險，中藥注射劑仍然是不錯的選擇。”

針對中藥注射劑上市后再評價可能出現(xiàn)的結(jié)果，他認為，對于安全有效性低的中藥注射劑，早點明確，早點退市未嘗不是好事。“如果在臨床上導(dǎo)致大規(guī)模嚴重不良反應(yīng)事件，結(jié)果一定更糟糕。”而再評價本身也不見得非要得到藥監(jiān)部門的認可。最重要是，充分的研究可令企業(yè)對產(chǎn)品更有信心。

中國藥科大學(xué)國家執(zhí)業(yè)藥師發(fā)展研究中心副主任康震也向八點健聞表示，沒有明確適應(yīng)癥，且不良反應(yīng)多的注射劑肯定要被淘汰出局，但是中藥注射劑是不是要“一棒子打死”，還是有待商榷。

毫無疑問，中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的規(guī)范程度越來越高了，但是，被野蠻生長損害的信心，又要多久才能夠恢復(fù)？

陳廣晶、李琳丨撰稿

徐卓君｜責(zé)編

本文首發(fā)于微信公眾號“八點健聞”（ID：HealthInsight）

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