痛到想死并不是一句玩笑話。

2018年6月，臺灣著名體育節目主持人傅達仁赴瑞士安樂死的新聞一度引起熱議。確診胰腺癌晚期的兩年間，疼痛如影隨形，這讓已經86歲的傅達仁整夜整夜無法入眠。折磨之下，他終是堅持選擇以這種方式求一個善終。

傅達仁并非個例。

對不少癌癥患者來說，疼痛才是他們在治療中極難度過的關。痛覺就像一把鈍刀，在體內來回切割。從絲絲縷縷到排山倒海，再到回歸平靜，這百變的魔頭令人難以捉摸、無法控制。

極度的疼痛讓人痛不欲生，慢性疼痛又何嘗不是如此。牙疼、痛經、偏頭痛……它們突如其來闖入當代一眾人的生活之中，久久不肯退去。

而我們從小接受的教育總是反復強調“忍”，似乎這是超越一切的優秀品質。但要知道，疼痛并不是我們常以為的“不算病”。

早在2000年前后，慢性疼痛就被專家定義為一種疾病，并且被WHO定為血壓、呼吸、脈搏、體溫之后的第五大生命體征。在癌癥這樣的重癥治療中，醫生的一項基本工作就是對抗病人的疼痛，各個國家成立疼痛學會的目的也是如此。

其中，站在鎮痛效果頂峰的阿片類止痛藥，像我們常常聽到的嗎啡、杜冷丁、芬太尼等，往往被視作對疼痛的最后防御。

殘酷的是，這些主要成分提取自罌粟或人工合成相似結構的“阿片類止痛藥”，其實也就是我們更為耳熟的鴉片類藥物，很可能致癮。隨著人類對止痛藥的依賴不斷加深，阿片類止痛藥的濫用給很多國家帶來了困擾。

尤其在美國，阿片類藥物的過量使用已經變成了十分嚴重的社會問題。最大的問題就是成癮——至少有200萬美國人因阿片類藥物染上毒癮，海洛因消耗量激增。

于是，在2017年，特朗普將阿片類藥物濫用定義為公共衛生緊急事件，將處理該問題的預算調高到了74億美元，主要為了切斷藥品供應、治療成癮患者。

另一邊，正是因為藥物的濫用，讓一家名為普渡制藥（Purdue Pharma）的公司成為眾矢之的。

自1995年推出阿片類止痛藥奧施康定（OxyContin）后，普渡制藥在二十多年間通過無止境的虛假營銷，打開了潘多拉魔盒。

2007年，普渡制藥便為此付出了超過6.3億美元的罰款，但這似乎絲毫未動搖其根基。直到去年，普渡制藥因無力承受來自各州2000多項訴訟，才申請破產，實則為尋求另一種保護。

不過顯然，美國政府并不會就此放過這家公司和背后的薩克勒（Sacklers）家族，欲向其索賠的金額逐步走高。最近，美司法部在最新的聲明中表示，擬要求普渡制藥支付超過110億美元的刑事和民事罰款，給因奧施康定蒙受損失的個人、醫院及地方政府。

令人擔憂的是，起碼到目前，阿片類止痛藥的作用是其它藥物完全無法替代的。而無論在美國境內還是放眼全球，其引起的影響可能并未就此結束。

濫用之始

在嗎啡誕生前， 醫生從沒有什么好辦法對付患者的疼痛。彼時，發達如歐美，制藥行業也不過剛剛起步，能給患者保命的藥都不多，止痛藥無疑更難求。

更慘的是戰場上的傷員。雖然我們很難親身體會，但一系列的戰爭大片告訴我們，被炮火轟過的軀體，在衛生條件不好的情況下很容易大片潰爛。而這些潰爛帶來的疼痛，如剜骨鉆心一般，還不如飲彈自盡來得痛快。

其實醫生們早知道鴉片的作用——不僅能止痛，還能治療腹瀉、咳嗽等多種疾病，但畢竟作為罌粟的直接提取物效果難以保證，所以臨床使用并不多。

直到1805年，德國一位藥劑師從鴉片中分離出了一種生物堿，即嗎啡。一時間，這款集多項功效于一身、成分又穩定的藥在坊間聲名顯赫。

注射器誕生后，嗎啡更是如虎添翼。在充滿苦難的病床，或是戰場后方臨時搭起來的簡易棚子里，一針嗎啡幾乎可以即時緩解劇痛，對患者和傷員來講仿似天降福澤。

《八佰》尾聲中，壯士們頂著日軍火力試圖度過垃圾橋，傷者甚眾。另一頭租界里劉曉慶飾演的賭場老板容姐，拿斧子劈開墻面后拎出來的兩箱嗎啡顯然極為珍貴。

然而很快，嗎啡的B面就暴露出來。

在監管缺位的年代，頻繁使用嗎啡的病患們一旦停藥便出現嚴重的戒斷反應：易怒、抽搐、失眠、莫名的亢奮或劇痛……癮君子的批量誕生，這是專家和醫生們沒想到的。

尋找替代品的路并不順遂。最強翻車是制藥巨頭拜耳在無意中合成的海洛因，比嗎啡效用更強，但成癮性也更強。這款藥不能醫用不說，反倒讓當時美國面臨的毒品問題變得更加艱巨。

而另一家藥廠——楊森制藥在20世紀60年代合成的芬太尼，雖然至今仍然是麻醉、止痛的常用藥物之一，但同屬于阿片類的它可怕在，只要0.25毫克就能要了一個成年人的命，對臨床操作要求高極了。

不致癮的有效替代藥？

到了80年代，普渡制藥研發的美施康定（MS Contin）以Contin為獨家緩釋配方，以此延長藥物釋放時間及藥效持續時間，將嗎啡制成可以口服的長效緩釋藥劑。這一度成為患者術后、癌癥等重度疼痛的最優解之一。

在美施康定的基礎上，1996年普渡制藥借助Contin研發的奧施康定在上市時就帶足了光環：面向非癌癥類慢性疼痛，12小時長效止痛（其他羥考酮止痛藥往往只有4~6小時），更安全，難成癮……奧施康定的每一個賣點都直指醫生和病患們的痛點。

不同規格的奧施康定

奧施康定改變了醫生的臨床用藥習慣。以往，醫生只會為癌癥患者開長效阿片類止痛藥；但2000年之后，家庭醫生也會為其他慢性疼痛病患開具奧施康定。

鋪天蓋地的廣告和媒體報道讓普通人對奧施康定的效果和安全性深信不疑，很多美國人運動后肌肉酸痛可能都要吃上一粒。相比于同樣緩解疼痛、且每天只需要15美分的嗎啡，人們更愿意選擇奧施康定，即便需要承受幾十倍的價格。

據經濟學人統計，上市四年后，奧施康定的銷售額便已超過10億美元，2008年后銷售額穩定在20億美元之上，巔峰的2010年則超過30億美元。

1996年~2016年奧施康定銷售額，圖源：經濟學人

然而，麻煩也因此再次襲來。

2001年，這款號稱上癮率只有0.5%的止痛藥在美國的一個縣上殺死了43人。瘋狂大量攝入止痛藥后，從未有過的快樂讓他們無法停下：

一些人已經不再滿足于喝水吞藥的動作，他們嚼碎奧施康定，或仔細把藥片研磨成粉捧在手中緩緩由鼻子吸入，甚至用注射器直接把藥送進靜脈，以獲得同吸食海洛因相當的快感。

然后在過量藥物帶來的“極致”快樂中，一部分人的生命戛然而止。

還活著的上癮者，則“不得不”縮短用藥的間隔期。有些人想盡一切辦法只為搞到幾粒奧施康定，偷盜、搶劫也在所不惜。

放眼全美，這并非特例。美國疾控中心曾警告，長期服用奧施康定的患者中，有高達24%的人會出現成癮問題。因奧施康定成癮的癮君子越來越多，這還拉動了海洛因的“銷量”。

美國國家藥物濫用研究（NIDA）所給出的數據更為直觀：

4％~6％患者會從濫用處方類阿片藥發展為吸食海洛因；

約80％使用海洛因的人曾濫用處方阿片類藥物。

2007年，在弗吉尼亞州檢察官的起訴下，普渡制藥承認在奧施康定推廣中使用了關于其成癮性低于其他止痛藥的錯誤標語，并且在培訓銷售代表時，引導其在阿片類藥物風險方面誤導醫生。

最終，普渡制藥被判支付6.3億美元的民事和刑事罰款，這一額度也不過稍稍高于其一年的利潤；身負命債的高管竟然只需要參加400個小時的社區勞動便草草了事。

不過，隨著負面案例的不斷涌現，首次判罰后的十幾年間，聯邦政府、受害個人及家屬等陸續對普渡制藥發起超過2000個訴訟。顯然，意識到危機的政府不會再做這家公司背后的庇護者，判罰將極為嚴苛。

正因如此，普渡制藥于去年年中選擇申請破產，想借此脫身。

與此同時，該公司的惡被更全面地揭露出來。二十多年間，普渡制藥背后的薩克勒家族明知奧施康定作為阿片類藥物的致癮風險，但仍然千方百計地通過在醫學期刊刊登論文、甚至賄賂等方式說服醫生將該藥應用在各種疼痛癥狀中。

Canadian Family Physician雜志上曾經刊登的一則奧施康定廣告，突出該藥的止痛能力，副作用中成癮一項被完全隱去

有患者抱怨奧施康定根本不能持續止痛12小時，可能8小時藥勁兒就過了。普渡制藥的銷售代表就強烈鼓勵醫生加大用量——單次1粒不夠，就吃2粒、3粒，反正成癮風險只有0.5%，安全得很。

而實際上， 普渡制藥從未對奧施康定的成癮性等做過臨床研究。

投入不大、收益不菲，聞風而來的其他藥廠也仿照著普渡制藥的行徑，在美國掀起了一波阿片類藥物“狂歡”。這些公司聯起手來宣傳的“關愛疼痛”，披著悲憫的外衣，行洗腦之事。

藥企蓄意隱瞞危險且虛假宣傳藥效的做法，最終導致每年數以萬計的人由于藥物濫用死去，至少200萬人因此染上毒癮。

好在，事情的進展讓普渡制藥無法如想象中輕易脫身：

破產申請期間，薩克勒家族被發現已逐步向海外轉移了過百億美元資產，政府擬對其罰款的金額也在不斷提升。

就在日前，美國司法部公布擬要求普渡制藥支付最多62億美元的刑事罰款和約50億民事罰款，以補償那些因藥物成癮而失去親人的人、治療成癮者的醫院以及將納稅人的錢花在傳染病余波上的地方政府。

“馬甲”滲入全球

值得注意的是，這件事情的影響遠未結束，甚至還在蔓延。

為了擴大自己的利益，早在2010年美國奧施康定銷量下滑前，普渡制藥便將目光投向了海外，以萌蒂制藥（Mundipharma）的名義進入亞洲、非洲、拉丁美洲等地區內的122個國家，包括中國。

被萌蒂盯上的國家有一個共同特征，即疼痛治療水平不高，有讓其復制普渡制藥“營銷神話”的土壤。如此一來，萌蒂就能讓奧施康定進入世界各地的醫院、藥房，再造無數個同此前美國一樣高收入高利潤的市場。

這些普渡制藥的海外分舵們往往會在當地舉辦所謂的疼痛培訓及研討會，邀請其在美國有合作的專家、醫生演講，吸引當地醫生到場。

演講之中，這些專家往往會先大談特談癌癥疼痛患者及其他慢性疼痛患者所感受到的極度痛苦，從而引出阿片類止痛藥在臨床中使用的神妙。

緊接著，他們話鋒一轉，直接指出這些國家，尤其是發展中國家，缺乏對抗疼痛的有效武器——而在美國，奧施康定就是最被前沿專家稱贊的那一個。

這只是個開端。由于很多國家對阿片類藥物接受度并不高，譬如中國，一場鴉片戰爭留下的不只是一段難忘的屈辱史、被迫開放的契機，還有民眾談“阿”色變的嚴重抵觸情緒，萌蒂的高管們會付出漫長的時間“幫助”當地醫生克服他們口中的“阿片類藥物恐懼癥”。

有萌蒂前銷售人員曾向德國之聲爆料，自己的工作就是說服仍有疑問的醫生在臨床上開出奧施康定的處方，而且越大劑量越好。送禮、請醫生有償講課，也是公司常用于賄賂醫生的手段。

“公司一直強調一點，奧施康定這類藥物無天花板效應，無論（服用）多大計量都可以。公司培訓告訴我們（奧施康定的）成癮率小于萬分之三?！边@也是萌蒂在各國宣傳的重點。

在患者端，萌蒂則會以“公益大使”的姿態出現，或找當地的明星站臺，告訴患者值得更好的治療和無痛的享受，鼓勵人們向慢性疼痛主動出擊。公司還會提供優惠券，讓患者低價先體驗。

有些情況下，萌蒂的銷售人員還會直接穿上白大褂，直接與患者一對一交流，借關心之名，行洗腦之實。

這些做法在中國的企業環境中可能算不上新鮮，但依然讓萌蒂，或者說其背后的普渡制藥如愿以償。該公司曾宣稱，其已占據了中國60%的癌癥疼痛市場份額。

據洛杉磯時報報道，2011年~2016年，萌蒂從發展中國家獲得的收入增長了800%，達到每年約6億美元。當然這一增長包括萌蒂銷售非阿片類藥物產品帶來的收入，但奧施康定依然是其核心產品。

這意味著，在監管不那么嚴格的國家，美國止痛藥成癮的慘案也可能正在復制。畢竟，大量甚至過量服用、濫用，才是阿片類止痛藥成癮、致死的根本原因。

幸運也不幸的是，我國在止痛藥的使用上十分克制。“在中國，癌痛治療不足仍是普遍存在的現象，約有70％患者的疼痛并未得到有效控制”，天津市腫瘤醫院疼痛科主任王昆曾經在一次會議上介紹。

患者及家屬往往擔心成癮，小疼忍一忍，實在忍不了再治；治也治得晚。中國醫藥報曾報道，僅有28%的癌痛患者在第一次疼痛發生后的10天內就診，有1/3以上的患者在疼痛發生1個月后乃至半年以上方才就診。殊不知，這樣的疼痛可能壓縮患者的生存周期。

同時，阿片類止痛藥在我過被列為麻醉藥品及精神藥品，采取特殊管制，醫生用藥甚至過于謹慎。

但即便這樣，近年來我國止痛藥市場依然增長迅速。

中國化學制藥工業協會數據顯示，2016年中國止痛藥市場增長20%，達到36億元人民幣（約合5.3億美元），比整體藥物市場增速快一倍多。而據米內網統計，去年僅中國公立醫療機構的終端止痛藥市場規模便接近184億。

不僅如此，全球范圍內的阿片類止痛藥廠商又不只普渡制藥或者說萌蒂一家，品種也不止于奧施康定一種。

換言之，我們不得不防。

替代之難

考慮到人類對止痛的需求如此迫切且巨大，阿片類止痛藥的B面又如此具有威脅性，除了監管臨床藥品使用外，各國科學家、醫生、政府一直在嘗試尋找平衡的辦法。

一方面，研究人員從成癮戒斷著手，以求減輕藥物過量使用后帶來的后果。

這種戒斷其實與戒毒無異，主要依賴于精神科醫生。NIDA等機構已經在呼吁對臨床醫生進行更系統的成癮戒斷訓練，并有意識地為患者尋找更個體化的治療方案。目前來看，相比于真正的癮君子，藥物成癮者還沒有得到足夠的重視。

在中國，也有一些戒毒中心提供針對性的家庭醫生服務。他們往往要深入患者的生活，做心理疏導的同時配合藥物干預，至少需要幾個月的治療時間。

在戒斷藥物方面，也有一些好消息。此前，美國FDA已經陸續批準了幾款用于緩解成年人阿片類藥物戒斷反應的藥物，譬如 Indivior公司的Sublocade、US WorldMeds的Lucemyra，提升事后補救的功效。

另一方面，幾十年來，科學家們從未停止過對新型止痛藥的探索和研究。

傳統阿片類止痛藥之所以高效，是因為其能直接命中紅心——中樞神經系統內的阿片受體。中樞神經系統由腦和脊髓組成，就像人體的中控臺，阿片受體就是其中主導鎮痛的開關。

但最大的問題是，這些開關不僅分管痛覺，還有一些其它的作用，譬如呼吸抑制、致幻、調控情緒尤其是愉悅等。

因此為了改良阿片類止痛藥，目前研究人員們主要嘗試了兩種途徑：

第一，繞開中控臺。譬如美國維克森林大學研發新化合物，代碼AT-121。其保護機制起碼已經在猴子身上得到了印證。

第二，想辦法同時調動其它開關，譬如走“量子通道”來調控成癮反應。

據美國生物技術創新組織（BIO）阿片類藥物特別行動部門負責人Jeremy Levin介紹，現今只有15個非阿片類藥物項目正在進行臨床研究，走過臨床的更是寥寥無幾。渤健的Nav1.7離子通道阻斷劑便倒在了臨床II期。

在這種形式下，輝瑞和禮來合作的tanezumab簡直稱得上僅存的碩果。今年3月起，FDA正在審查作用于神經生長因子受體的tanezumab對中度至重度骨關節炎引起的慢性疼痛的抑制作用。

即便是被視作曙光的AT-121，可能也至少要在2~3年才能用于人體試驗。一個現實是，自該團隊2018年發表論文到現在，虎嗅尚未發現相關新進展。

進度慢的背后，是新型止痛藥在技術層面和商業化層面面臨的雙重挑戰。

從發生部位、刺激性質、痛感、強度等角度來看，疼痛包含多種類型，十分復雜。因此關于疼痛的調節會涉及許多通路和靶點，研究人員們只能一點點地嘗試。

另外從商業化前景上來看，新型阿片或非阿片止痛藥的研發還沒有受到足夠的歡迎。

一方面，這些新藥不得不面對審批壓力。“如果你看一下臨床藥物開發，在新的疼痛適應癥中（非阿片類藥物）獲得批準的可能性很低，比正常的10％批準率（所有藥物）低5倍”，Jeremy Levin告訴藥明康德。也就是說，這些藥物的過審率只有2%。

另一方面，新藥上市后定價勢必高于原有的阿片類藥物。從患者的成本來考慮，新藥拓展市場并不容易。BIO的報告顯示，2007年~2016年間，疼痛領域藥企獲得的風險投資僅是癌癥領域融資額的1/17。

很顯然，在抗擊藥物成癮的硝煙之外，橫亙在人類與疼痛之間的仍是一場漫長的戰爭。

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