BTK，即布魯頓酪氨酸蛋白激酶（Bruton’s tyrosine kinase），是B細胞受體通路重要信號分子，在B細胞的各個發育階段表達，參與調控B細胞的增殖、分化與凋亡，在惡性B細胞的生存及擴散中起著重要作用，是針對B細胞類腫瘤及B細胞類免疫疾病的研究熱點。

來源：www.reistonebio.com

當前，BTK抑制劑已經上市的產品共有4款，分別是：伊布替尼、阿卡替尼、tirabrutinib和澤布替尼。然而，市場表現仍然是伊布替尼一家獨大，2020年將突破100億美元大關，持續擔當BTK領域的“仙界領袖”。

正所謂，人紅是非多，后起之星都在努力著將伊布替尼拉下神壇。在下月即將召開的62屆美國血液學會（ASH）年會上，包括伊布替尼、阿卡替尼、澤布替尼、奧布替尼以及二代BTK抑制劑LOXO-305等都帶來了各自修煉成果。

你方唱罷我登臺：共價BTKi研究結果

作為首登仙位的伊布替尼，雖然存在選擇性等一些問題，但卻牢牢把控著市場脈搏，也未停止自身的進階之路。至今，伊布替尼已經獲批了包括慢性淋巴細胞白血病、小淋巴細胞性淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、華氏巨球蛋白血癥、移植物抗宿主病和邊緣區淋巴瘤等6個適應癥，同時也在探索聯合用藥解決自身的耐藥問題等。本屆會議伊布替尼也帶來多項研究成功，但更多的是長期隨訪數據。阿卡替尼、澤布替尼和奧布替尼在本屆ASH會議也是眾多研究發布，限于篇幅我們不能全部收列于此，僅對這幾款上市或即將上的藥物進行一次適應癥的選擇性比較。

來源：NextPharma數據庫

一、CLL/SLL：伊布替尼 vs阿卡替尼vs 澤布替尼 vs 奧布替尼

慢性淋巴細胞白血病（CLL）/小淋巴細胞性淋巴瘤（SLL）是BTK產品的重要領域，上市的4款產品中，3個覆蓋該適應癥，處于國內上市審批階段的奧布替尼也將該適應癥與MCL一起作為首發領域。

1. 伊布替尼

Long-Term Efficacy of First-Line Ibrutinib Treatment for ChronicLymphocytic Leukemia （CLL）With 4 Years of Follow-Up in Patients With TP53 Aberrations （del（17p） or TP53Mutation）: A Pooled Analysis From 4 Clinical Trials

伊布替尼在CLL/SLL一線治療的多個隨機Ⅲ期研究中顯示出顯著的PFS和OS獲益。基于單藥或聯合治療的報告進一步證明，伊布替尼在一線和復發/難治性攜帶TP53異常的患者有良好的PFS益處，但長期預后數據有限。通過收集4項臨床數據PCYC-1122e，PCYC-1130，ECOG1912 和RESONATE-2，研究人員進行了匯總分析，以評估伊布替尼一線治療伴TP53異常CLL患者的長期療效和安全性。

最終89例患者納入合并分析。45例患者接受伊布替尼單藥治療，44例患者接受伊布替尼聯合抗CD20藥物治療。中位隨訪時間為50個月，中位PFS未達到（95%CI:67個月-not estimable；圖1A）。48個月時，PFS率為79%，OS率為88%（圖1B）。伊布替尼治療的中位持續時間為46個月。≥3級的不良事件包括感染、高血壓、心房顫動和大出血。在平均4年的隨訪中，伊布替尼一線治療TP53異常CLL顯示了持續的功效，展現了較高的PFS和OS。盡管TP53異常患者仍有進展的風險，但伊布替尼一線治療已部分克服了這一高危人群的不良預后，4年PFS率和OS率分別為79%和88%。

來源：AHA 2020，下同

Outcomes of First-Line Ibrutinib in Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma （CLL/SLL） and High-Risk Genomic Features with up to 6.5 Years Follow-up:Integrated Analysis of Two Phase 3 Studies （RESONATE-2and iLLUMINATE）

今年ASH會議上，伊布替尼除了上面的數據分析之外，仍有很多。在這項分析中，研究者再次納入RESONATE-2研究，并結合另外一項Ⅲ期研究（iLLUMINATE），匯總分析了基于伊布替尼（ibr）或苯丁酸氮芥（clb）一線治療的498名患者，中位隨訪時間為49.1 個月的預后結果。

結果顯示，伊布替尼治療對有/無高風險基因組特征患者的PFS和ORR獲益具有相似性，并證實了基于ibr的治療相比clb（±obinutuzumab）有明顯的PFS和ORR獲益，治療效果與細胞遺傳學和突變風險特征無關，包括具有未突變IGHV、NOTCH1突變以及del（17p）/ TP53/BIRC3突變的最高風險分類。

Real-World Outcomes of Patients Treated with Single-Agent Ibrutinib forChronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma （CLL/SLL）: A Systematic Review andMeta-Analysis

房顫、出血和真菌感染等不良事件是導致伊布替尼停藥的主要原因。真實世界研究提示，與臨床試驗相比，臨床實踐中與伊布替尼相關的不良事件發生率更高，劑量減少和停藥更常見，盡管存在相互矛盾的證據。確實，在本屆ASH會議上，也有伊布替尼停藥后仍可以獲得長期治療獲益的研究披露。

該研究旨在系統回顧和分析伊布替尼治療CLL患者的真實毒性和耐受性，從4458篇標題和摘要中篩選出25篇全文研究進行Meta分析。任何出血發生率為5.4-54.1次/100人年，嚴重出血的發生率為0-6.4次/100人年，感染率為每9.2-49.8次/100人年，心房纖顫的發生率為2.5-26.0次/100人年。通過中等質量研究的meta分析，每100人/年的房顫風險匯總估計為7.0（95％CI 5.8，8.2），劑量減少的概率從每100人每年15.1到26.8次不等，并且劑量減少不會影響結果。停藥率為6.4至55.2次（100人/年），停藥最常見的原因是不良事件。需要注意的是，由于患者特征和結果確定的異質性，該研究存在許多局限性。

其他有關伊布替尼在該領域的研究進展請參與ASH網站摘要。

2. 阿卡替尼

Acalabrutinib Vs Idelalisib Plus Rituximab or Bendamustine Plus Rituximabin Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia: Ascend Final Results

阿卡替尼（acala）是一種新一代、高選擇性的共價BTK抑制劑，已被美國FDA批準用于慢性淋巴細胞白血病（CLL）患者，包括復發/難治性（R/R）CLL。在預先的ASCEND中期分析中，對R/R CLL患者單獨使用acala與艾德拉尼（Id）加利妥昔單抗（R）（IdR）或苯達莫司汀（B）加R（BR）的有效性和安全性進行了分析，本次報告了該研究的最終結果。

這項隨機、多中心、開放標簽的Ⅲ期研究共招募310例患者（acala，n=155；IdR，n=119；BR，n=36），中位年齡67歲（ del（17p）16％，del（11q）27％，Rai 3/4 42％）。中位隨訪22個月時，阿卡替尼相比IdR/BR顯著延長了研究者評估的PFS（中位數：NR vs 16.8 m；HR：0.27，P <0.0001）；阿卡替尼組和IdR/BR組的18月PFS率分別為82％和48％，ORR分別為80％和84％。常見不良事件（AEs）如下表所示，AEs導致患者停藥的概率分別為16％（acala）、56％（IdR）和17％（BR）。

其他有關阿卡替尼在該領域的研究進展請參與ASH網站摘要。

3. 澤布替尼

澤布替尼在本屆ASH也即將公布多項CLL/SLL領域的研究進展，為便于藥物間的對比，本文僅描述單藥治療研究，其他有關澤布替尼在該領域的研究進展請參見ASH網站摘要。

Efficacy and Safety of Zanubrutinib in Patients with Treatment-Na?ve （TN） Chronic Lymphocytic Leukemia （CLL） or Small Lymphocytic Lymphoma （SLL） with del（17p）: Follow-up Results from Arm C of the SEQUOIA （BGB-3111-304） Trial

澤布替尼SEQUOIA研究隊列C（Arm C）是一項大型隊列研究，針對攜帶del（17p）的TN CLL/SLL患者開展。中位隨訪10個月的數據分析已經在2019年發表，本次報告了針對這一隊列的最新安全性和有效性分析。

截至2020年4月15日，入組109名患者的中位隨訪時間為18.2個月，97例患者仍在接受澤布替尼治療。最佳總緩解率（ORR）為94.5％（3.7％完全緩解[CR]或未完全骨髓恢復的CR，87.2％部分緩解[PR]，3.7％伴淋巴細胞增多的PR，4.6％疾病穩定，0.9％疾病進展）。中位無進展生存期（PFS）、反應持續時間（DoR）和總體生存期（OS）數據尚未成熟。通過長期隨訪，≥10％的治療相關不良事件（AEs）包括挫傷、上呼吸道感染、中性粒細胞減少/中性粒細胞減少、腹瀉、惡心、便秘、皮疹、背痛、咳嗽、關節痛和疲勞。

澤布替尼單藥治療del（17p）TN CLL / SLL pts的隨訪結果顯示，在該高危人群的反應持久性強，預估的18個月PFS、DoR和OS率分別為88.6％，84.0％和95.1％，且一般耐受性良好，由于AE導致的停藥率低。這些數據支持澤布替尼在高危疾病患者一線治療中的潛在效用。

4. 奧布替尼

奧布替尼（Orelabrutinib，ICP-022）也是一種新型、高選擇性的不可逆BTK抑制劑，目前處于國內上市申請的審評階段。此前報道的I/II期數據顯示，奧布替尼在R/R CLL/SLL患者中具有高生物利用度，每天口服150 mg，24小時內BTK占有率約為100％，并展現了出色的安全性和療效。

Updated Results from the Phase II Study of Orelabrutinib Monotherapy in Chinese Patients with Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia/Small CellLeukemia

本次會議上公布了奧布替尼對中國R/R CLL/SLL患者的長期治療后評價。該研究是一項開放、多中心、II期研究，共納入80例R/R CLL（n=70）/SLL（n=10）患者，中位隨訪時間為14.3個月。對于經過至少12個周期治療的患者，獨立審評委員會（IRC）評估的ORR為91.3％，CR率、PR率和PR-L率分別為10.0％、63.8％和17.5％，中位DOR和PFS尚未達到。預估的12個月DOR、PFS、OS率分別為77.1％、81.1％和86.3％。Del（17p）和/或TP53突變、Del（11q）和未突變IGHV患者的ORR分別為100％、94.7％和93.9％。

安全性方面，大多數AEs為輕度至中度，與首次報道的安全性相似，未發現新的毒性問題。這項擴展的研究的更新數據進一步證實了奧布替尼治療R/R CLL患者具有較高的CR率、持久應答和可耐受的安全性。其他有關奧布替尼在該領域的研究進展請參與ASH網站摘要。

基于FDA資料和本屆會議數據，BTK抑制劑單藥針對CLL/SLL的有效性數據列于下表：

注：1y：表示1年；m表示Median（95%Cl）；

斜字體表示估算數值；

*結合FDA資料數據

以上數據對比主要基于FDA資料（若已批準相關適應癥）及本次會議更新和披露數據，為方便對比，對試驗有所篩選，并不代表產品對該適應癥的最終成熟數據，也不構成對相關產品優劣性的判斷依據，僅供讀者參考（下同）。

二、MCL：奧布替尼 vs 伊布替尼 vs 阿卡替尼 vs 澤布替尼

套細胞淋巴瘤（MCL）同樣是已上市BTK藥物的重要競爭領域，伊布替尼、阿卡替尼和澤布替尼均是基于加速批準用于2線及以上MCL治療。以下根據本屆會議摘要，僅整理奧布替尼在該適應癥中的進展數據，并根據伊布替尼、阿卡替尼和澤布替尼的上市（FDA）資料進行簡單分析。

1. 奧布替尼

Long-Term Safety and Efficacy of Orelabrutinib Monotherapy in Chinese Patients with Relapsed or Refractory Mantle Cell Lymphoma: A Multicenter， Open-Label， Phase II Study

今年ASH上披露了一項奧布替尼單藥治療中國復發/難治套細胞淋巴瘤的開放、多中心、兩個階段的II期研究數據，該研究共納入106名患者（IV期為73.6％，III期為20.8％），中位隨訪時間為15.0個月。

根據方案分析，87.9％的患者達到了ORR，93.9％患者實現了疾病控制。未達到其他評估終點的中位時間（DOR、PFS、OS），12個月的DOR率為73.7％，PFS和OS率分別為70.8％和88.7％。研究人員預計，隨著治療時間的延長，深度反應的發生率會更高。進一步的分析表明，奧布替尼在所有亞組（年齡、性別、狀態、階段、既往治療等）中均有效，且與中位隨訪10.5個月的安全性數據相比，不良事件發生率僅略有增加，安全性特征基本一致。

基于FDA資料和本屆會議奧布替尼數據，BTK抑制劑單藥針對MCL的有效性數據列于下表：

*基于研究者評估數據

至于BTK其他適應癥，如華氏巨球蛋白血癥、彌漫性大B細胞淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤等，目前的競爭態勢仍不是很激烈，鑒于篇幅，本次會議相關內容不再整理。

值得一提的是，BTKi在相同適應癥的競爭過程中，不僅要考慮藥物的治療效果（ORR/PFS/OS），還應最大程度改善安全性并考慮藥物的經濟學價值。相關研究者在本屆ASH會議上披露了伊布替尼vs阿卡替尼的安全性分析和伊布替尼 vs 阿卡替尼 vs 澤布替尼的經濟學評價。

三、安全性：伊布替尼 vs 阿卡替尼

Adverse Events in Clinical Trials of Ibrutinib and Acalabrutinib for B-Cell Lymphoproliferative Disorders: A Systematic Review and Network Meta-Analysis

研究者檢索了PubMed、Embase、Scopus和Web of Science數據庫截止至2019年11月15日的全文文獻，最終納入27項前瞻性臨床試驗（包括12項多中心單臂、9項多中心隨機、5項單中心單臂和1項單中心隨機），分析了17種與相關藥物的不良反應和停藥率。來自3207名患者的數據分為3組：伊布替尼、伊布替尼加CD20抗體組和阿卡替尼組，采用增強貝葉斯網絡Meta分析和Meta分析。

伊布替尼最常見（>20％）的所有等級AEs為腹瀉（46％）、肌痛/關節痛（37％）、疲勞（33％）、咳嗽（26％）、貧血（23％）、血小板減少癥（22％）和發熱（ 21％）。阿卡替尼最常見的所有等級AEs為頭痛（37％）、腹瀉（30％）、周圍性水腫（21％）、疲勞（20％）和肌痛/關節痛（16％）。

最常見的任何等級心血管AEs在伊布替尼為出血/淤青（32％）、高血壓（23％）和房顫（9％），在阿卡替尼則是出血/淤青（41％）和高血壓（6％，95％1-11％）。伊布替尼組與伊布替尼加抗CD20抗體的AE發生率相似，因此將數據匯總分析。

在所有AEs中，伊布替尼治療組的任何級別頭痛（12％ vs 37％）和感染（35％ vs 57％）發生率存在顯著差異，阿卡替尼組的任何級別肌痛/關節痛（16％ vs 37％）、貧血（6％ vs 23％）、血小板減少癥（5％ vs22％）和高血壓（6％ vs 23％）也有顯著差異。

對中位隨訪時間和年齡進行校正后，阿卡替尼和伊布替尼之間的出血/淤青率和任何級別感染率均無顯著差異。但是，任何級別的高血壓（OR 0.26， p<0.0001）、3級高血壓（OR 0.15， p<0.0001）、任何級別的房顫（OR 0.35， p=0.0012）、3級房顫（OR 0.04， p=0.0009）和3級感染（OR 0.62， p=0.003）有顯著差異。與伊布替尼相比，阿卡替尼似乎具有整體改善的安全性，對于貧血、血小板減少癥和心血管AEs尤其如此。

四、經濟學評價：伊布替尼 vs 阿卡替尼 vs 澤布替尼

Economic Evaluation of Ibrutinib Versus Acalabrutinib Versus Zanubrutinib for Patients with Relapsed or Refractory Mantle Cell Lymphoma

第一代BTKi（伊布替尼）和第二代BTKi（阿卡替尼和澤布替尼）在治療R/R MCL方面相比常規療法顯著提高了療效和安全性。在沒有頭對頭臨床試驗直接比較的情況下，間接比較提示一、二代BTKi在安全性和功效方面可能存在差異。研究人員使用來自第二代BTKi的I/II期臨床試驗證據，從美國付費者的角度評估了伊布替尼、阿卡替尼和澤布替尼在治療R/RMCL患者中的成本效果。

這項分析是在患者整個生命周期中進行，以健康效用作為結局指標，對每一種治療方案進行成本分析，基于PFS的生命年（LY）以及基于PFS的質量調整生命年（QALY）的統計計算。通過基本和概率敏感性分析對增量成本-效果比（ICER）和增量成本-效用比（ICUR）進行了估算。

如表中所示，阿卡替尼和澤布替尼相比伊布替尼有更好的臨床預后，基于PFS的增量LY分別為1.61和0.98，基于PFS的增量QALY分別為1.27和0.77。與伊布替尼相比，阿卡替尼和澤布替尼增加的成本分別為110,931美元和64,624美元（QALYg）。在概率分析中，增量成本-效果比（阿卡替尼為61,689美元/LYg，澤布替尼為53,438美元/LYg）和增量成本-效用比（阿卡替尼為86,750美元/QALYg，澤布替尼為82,897美元/QALYg）均低于美國腫瘤治療支付意愿（WTP）的閾值（100,000-150,000美元/QALYg）。成本效果可接受曲線表明，阿卡替尼、澤布替尼和伊布替尼具有成本效果的概率分別為50%，34%和16%。

吾將上下而求索：二代BTKi最新進展

相較于上市藥物，臨床在研的BTKi同樣備受關注，尤其在適應癥的拓展上，比如多發性硬化癥。然而，既然是血液病學會，恐怕臨床研究中最受關注的非二代BTKi莫屬。本屆會議上，二代BTK抑制劑LOXO-305帶來了兩項研究成果。

LOXO-305， A Next Generation， Highly Selective，Non-Covalent BTK Inhibitor in Previously Treated CLL/SLL: Results from thePhase 1/2 BRUIN Study

盡管共價BTKi具有顯著的療效，但可能因產生耐藥性或不良事件而導致治療失敗。存在BTK半胱氨酸結合位點（C481）突變的情況下，共價BTKi的活性也會明顯降低或消失。此外，口服生物利用度低，半衰期短的藥理缺陷也可能導致BTK靶標覆蓋率不理想。為了解決這些局限性，開發了一種高選擇性、非共價的BTKi LOXO-305，可抑制野生型（WT）和C481突變的BTK，且具有低nM效價。BRUIN試驗即旨在確定LOXO-305在B細胞惡性腫瘤患者中的安全性和早期療效。

BRUIN是一項多中心I/II期臨床試驗，招募了186例接受過> 2種先前療法的晚期B細胞惡性腫瘤患者（94 CLL/SLL、38 MCL、19 DLBCL、17WM、6 FL、5 MZL和7其他[B-PLL和Richter轉化]），接受7個劑量水平（25mg至300mg QD）治療。在QD≥100mg的劑量給予LOXO-305時，表現出較高的口服暴露量，在整個給藥間隔中超過BTK IC90，沒有DLT或劑量減少。與LOXO-305的選擇性一致，≥10％的患者（n=186）唯一出現的任何級別的不良事件是疲勞（16％）和腹瀉（15％）。在25 mgQD的首劑水平觀察到治療反應，選擇200mg QD作為RP2D用于將來的研究。

至數據截止日期，94名CLL/SLL患者中仍有88 例（94％）接受治療，65例可評估療效。所有患者的中位隨訪時間為3個月，應答者為6.7個月。結果顯示：ORR為57％（23例PR、14例PR-L、26例SD、1例PD和1例NE），尚有29例正在等待初次放射學評估。正如共價BTK抑制劑所觀察到的，隨著時間的延遲，反應會加深。在隨訪至少6個月的患者中（n=26），ORR為77％。且客觀反應率不受BTK C481突變存在與否、BTKi停藥原因或先前治療類別影響。隨訪時間最長的患者已接受治療13.5個月，目前仍在進行中。

在另一個會議摘要中，同樣是基于BRUIN研究報告了針對疾病亞型的有效性分析，結果顯示了相似的療效和安全性。在以RP2D（200mg QD）開始的20例可評估療效MCL患者中，ORR達到了65％；在15例WM療效可評估患者中，ORR為60％，并且在接受過BTKi治療的亞組中也達到60％。可見，經過多次先前治療后，包括采用共價BTKi和BCL2抑制劑，LOXO-305在預后不良的CLL/SLL患者中仍顯示出有希望的療效。重要的是，LOXO-305的活性不僅限于具有BTK C481突變的患者，具有廣泛的治療指數，并有良好的耐受性。

小結：抓命脈、促發展

縱觀阿卡替尼、澤布替尼上市以來，均處于緩慢的放量過程。首先，或許與獲批適應癥有關，澤布替尼在美國僅獲批二線MCL，雖然阿卡替尼在去年增加了CLL/SLL適應癥，但相較于伊布替尼，這兩個藥物的治療領域本就不占優勢。況且，MCL、CLL/SLL本就不是超大瘤種，阿卡替尼、澤布替尼的全球進展也落后于伊布替尼。盡管基于本次會議披露數據，阿卡替尼在安全性和經濟學評價中優于伊布替尼，但想要從伊布替尼手中“搶奪市場”，阿卡替尼、澤布替尼都有很長的道路要走。

其次，國內市場仍有待培育、挖掘和開發。中國雖然同樣是發病率低，但人口基數大，老齡化加速，市場仍存在增量。然而，根據醫藥魔方IPM數據顯示，伊布替尼2019年國內銷售數據不足1億美元，對于今年6月獲批的澤布替尼來說，在“前有狼（伊布替尼），后有虎（奧布替尼）”中采取合適的操作技術和推廣策略將更加重要。

第三，國內市場目前僅獲批伊布替尼、澤布替尼，奧布替尼有望于近期獲批上市，阿卡替尼仍未提交上市申請。可以預見，更激烈的競爭將在澤布替尼和奧布替尼之間展開。奧布替尼目前一直在強調其高有效率，正如本屆會議披露的結果所顯示，在R/R CLL/SLL中無論是整體人群還是亞組，客觀反應率確實很高，甚至可以說優于澤布替尼，但高反應率可能并未全部轉化為治療獲益，澤布替尼在預估1年PFS率上展現了更優（非顯著）的趨勢。不過，這兩款藥物走的都是有條件審批上市，也就是說數據尚未成熟，目前的優劣并不能預判最終的勝出，仍然需要開展Ⅲ期臨床來證明自己。

第四，中國的國情異于國外，商業保險覆蓋率低，農村低收入人群占據更大的比例。藥品能否納入醫保報銷范圍，就顯得尤為重要，而伊布替尼已經通過談判率先進入醫保。不在同一個競爭平臺，必然要付出更多代價。今年PD-1各家的“虎視眈眈”也足以佐證，甚至有人猜測，正是醫保之爭釀造了PD-1的“黑天鵝”事件。澤布替尼今年能否進入醫保，且看近期談判結果。