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根據(jù)美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）官方網(wǎng)站公布的最新數(shù)據(jù)，2020年11月FDA共批準(zhǔn)4款創(chuàng)新藥物，分別是Eiger生物制藥的Zokinvy、Alnylam制藥的Oxlumo、Rhythm Pharmaceuticals的Imcivree和Y-mAbs Therapeutics的Danyelza。2020年至今，美國FDA已經(jīng)陸續(xù)批準(zhǔn)了46款創(chuàng)新藥物，數(shù)量與2017年全年并肩，位列近十年FDA創(chuàng)新藥物榜單第三位，2020年最后一個月將獲FDA批準(zhǔn)的新藥數(shù)量也十分令人期待。

 

圖1.近十年FDA批準(zhǔn)的新藥數(shù)量

來源：FDA網(wǎng)站、公開資料

 

11月美國FDA總共批準(zhǔn)4款創(chuàng)新藥物，含金量十足，多個“首款”相當(dāng)惹眼。例如，Zokinvy（lonafarnib）是全球首款獲批用于治療早衰癥和早衰樣核纖層蛋白病的藥物；Oxlumo（lumasiran）成為全球首款治療PH1的藥物；在POMC、PCSK1或LEPR基因缺陷所致的肥胖癥方面，Imcivree（setmelanotide）是FDA批準(zhǔn)的首款治療藥物。

 

除此以外，11月獲批的創(chuàng)新藥物還有一個亮眼點(diǎn)，那就是11月獲批的新藥中有3款曾獲得罕見兒科疾病資格，這一資格認(rèn)定是對某些嚴(yán)重和危及生命的罕見兒科疾病的藥物和生物制劑的研究開發(fā)的一項(xiàng)激勵措施。在這項(xiàng)措施中，最重要的是，在研藥物在獲得針對罕見兒科疾病的新藥批準(zhǔn)時，F(xiàn)DA將頒發(fā)給開發(fā)商一張優(yōu)先審查憑證。獲得優(yōu)先審查憑證后，優(yōu)先審查憑證持有人有資格要求FDA對其提交的新藥申請進(jìn)行快速審查，審查周期由原來12個月變?yōu)?個月。對于具有巨大潛力的重磅新藥，這是其上市后占據(jù)市場的一件不可多得的利器。另外，優(yōu)先審查憑證持有人也可以選擇將優(yōu)先審查憑證出售給其他公司，歷史的價格在6800萬美元~3.5億美元，價格不菲。

 

表1.FDA批準(zhǔn)新藥的詳細(xì)信息

來源：FDA網(wǎng)站、米內(nèi)網(wǎng)全球藥物研發(fā)庫

 

Zokinvy（lonafarnib）

 

2020年11月20日，美國FDA批準(zhǔn)了Eiger生物制藥公司的Zokinvy（lonafarnib）上市，用于治療Hutchinson-Gilford早衰綜合征（HGPS）即早衰癥，和早衰樣核纖層蛋白病（PL）。Zokinvy是全球首款獲批用于治療早衰癥和早衰樣核纖層蛋白病的藥物。此前，Zokinvy曾獲得FDA授予的優(yōu)先審評資格、孤兒藥資格、突破性療法、罕見兒科疾病等多項(xiàng)資格認(rèn)定，目前，該藥也在接受歐洲藥品管理局（EMA）的加速評估。

 

圖2.lonafarnib具體信息

來源：米內(nèi)網(wǎng)全球藥物研發(fā)庫

 

早衰癥是一類罕見的人類遺傳性疾病，患者表現(xiàn)為加速衰老。據(jù)統(tǒng)計，全球每400萬～800萬例新生兒中會有1例患有該病。患兒出生時正常，但在出生后很快就表現(xiàn)出嚴(yán)重的生長遲緩、全身脫發(fā)、皮膚皺縮、皮下脂肪及骨骼肌的丟失、關(guān)節(jié)僵硬、骨密度降低等的早衰癥臨床特征。隨著年齡的增長，患者更會患有動脈粥樣硬化、骨骼畸形和心血管疾病，大多數(shù)患者在平均年齡15歲之前就會因心血管疾病或中風(fēng)而死亡。在Zokinvy之前，F(xiàn)DA沒有特定的療法用于治療早衰癥。

 

Zokinvy是一種口服法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，有助于預(yù)防缺陷的早衰蛋白或早衰樣蛋白的積累，從而使得早衰癥患者生存獲益。此次獲批主要基于兩項(xiàng)2期單臂試驗(yàn)，總共62例早衰癥患者參與了試驗(yàn)。與早衰癥未經(jīng)治療患者的歷史數(shù)據(jù)對比，接受Zokinvy治療的早衰癥患者的平均壽命期限在首次三年隨訪中平均增加了3個月，而在最后一次隨訪中平均增加了2.5年（最長隨訪日期達(dá)11年）。

 

Oxlumo（lumasiran）

 

2020年11月23日，Alnylam制藥公司的Oxlumo（lumasiran）獲得美國FDA的批準(zhǔn)，用于治療原發(fā)性高草酸尿1型（PH1）。在11月19日，歐洲藥品管理局（EMA）已批準(zhǔn)了該藥的上市，用于所有年齡段的原發(fā)性高草酸尿1型患者。隨著FDA和EMA的批準(zhǔn)，Oxlumo成為全球首款治療PH1的藥物。除此之外，該藥是全球第三款獲批上市的RNAi藥物。在美國，Oxlumo曾獲得FDA授予的孤兒藥、突破性療法、罕見兒科疾病等資格認(rèn)定。在歐盟，Oxlumo也曾被授予孤兒藥資格和優(yōu)先藥物資格。

 

圖3.lumasiran具體信息

來源：米內(nèi)網(wǎng)全球藥物研發(fā)庫

 

PH1是罕見的乙醛酸鹽代謝異常性疾病，由于肝臟特異的丙氨酸乙醛酸轉(zhuǎn)氨酶的缺乏，乙醛酸轉(zhuǎn)氨生成甘氨酸減少，而氧化生成草酸增加，導(dǎo)致主要為草酸鈣的草酸鹽在多個器官組織內(nèi)沉積，最明顯的臨床表現(xiàn)為腎臟嚴(yán)重?fù)p害。PH1是PH中最常見和最嚴(yán)重的類型，在北美和歐洲，PH1大概影響百萬分之一至三的個人，約占PH患者人數(shù)的80％。

 

兩項(xiàng)分別名為ILLUMINATE-A和ILLUMINATE-B的3期臨床試驗(yàn)的結(jié)果為此次成功獲批奠定基礎(chǔ)。39名6歲及以上的PH1患者參與了ILLUMINATE-A的研究，結(jié)果顯示，接受Oxlumo治療的患者比接受安慰劑的患者的尿草酸平均減少了53.5％，比基線時減少了65.4％。到研究結(jié)束時，接受Oxlumo治療的患者中有52％達(dá)到了正常的尿草酸水平。在另一項(xiàng)研究ILLUMINATE-B中，18名年齡在3個月以上、6歲以下的PH1患者接受Oxlumo治療后，患者尿中草酸鹽的平均含量降低了72％，44％患者的腎鈣化情況得到改善。

 

RNA干擾（RNAi）是一種基因沉默現(xiàn)象，由小干擾RNA（siRNA）通過RNA誘導(dǎo)沉默復(fù)合物（RISC）而介導(dǎo)靶mRNA的降解，抑制其翻譯。利用這一機(jī)制，RNAi可用來沉默與疾病相關(guān)的特定基因。在2018年之前，RNAi藥物可謂是“沉浮多年”，大型藥企入場又離場，最后堅持下來的Alnylam制藥公司獲得三年三批，坐擁了RNAi藥物整個江山。目前，在RNAi領(lǐng)域中，僅有三款RNAi藥物獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)，分別是Onpattro（patisiran）、Givlaari（givosiran）以及剛剛獲批的Oxlumo（Lumasiran），這三款產(chǎn)品的開發(fā)商都是Alnylam制藥公司。

 

表2.已上市的RNAi藥物

 

Imcivree（setmelanotide）

 

2020年11月25日，Rhythm Pharmaceuticals公司宣布，美國FDA批準(zhǔn)了Imcivree（setmelanotide）上市，用于因某些基因缺陷導(dǎo)致患有肥胖癥的6歲以上兒童和成人患者的慢性體重管理，具體包括：阿黑皮素原（POMC）、前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素1（PCSK1）或瘦素受體（LEPR）基因缺陷。Imcivree是FDA批準(zhǔn)的首款用于治療這些罕見遺傳肥胖癥的藥物。此前，該藥曾獲得FDA授予的治療POMC和LEPR缺陷型肥胖癥的孤兒藥資格、突破性藥物資格和優(yōu)先審評資格。

 

圖4.setmelanotide具體信息

來源：米內(nèi)網(wǎng)全球藥物研發(fā)庫

 

Imcivree的安全性和有效性在兩項(xiàng)3期臨床試驗(yàn)中得到數(shù)據(jù)支持。結(jié)果顯示，POMC、PCSK1或LEPR基因缺陷所致的肥胖癥患者接受Imcivree治療一年后，80%的POMC或PCSK1基因缺陷型肥胖患者體重減輕超過10%，45.5%的LEPR基因缺陷性肥胖患者體重減輕超過10%。與既往臨床研究經(jīng)驗(yàn)一致，兩項(xiàng)試驗(yàn)中Imcivree通常耐受良好。

 

Imcivree是一種寡肽類黑素皮質(zhì)素-4受體（MC4R）激動劑，也是全球第二款上市的MC4R激動劑。MC4R主要在下丘腦中表達(dá)，是機(jī)體獨(dú)立調(diào)節(jié)能量消耗和食欲的關(guān)鍵生物學(xué)通路部分。POMC、PCSK1或LEPR基因缺陷會導(dǎo)致肥胖癥正是因?yàn)檫@些基因變異損害MC4R通路，從而產(chǎn)生極度饑餓、食欲過盛和嚴(yán)重肥胖。除此之外，MC4R與性功能障礙密切相關(guān)，全球首款MC4R激動劑Vyleesi（bremelanotide）2019年6月獲批用于治療絕經(jīng)前女性的獲得性、廣義的機(jī)能減退型性欲障礙。

 

Danyelza（naxitamab-gqgk）

 

2020年11月25日，美國FDA加速批準(zhǔn)了Y-mAbs Therapeutics公司的Danyelza（naxitamab-gqgk），用于與粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）聯(lián)合治療對既往治療表現(xiàn)出部分緩解、輕微緩解或病情穩(wěn)定的高危難治性或復(fù)發(fā)性神經(jīng)母細(xì)胞瘤的1歲及以上兒童和成人患者。Danyelza還曾被FDA授予優(yōu)先審評、孤兒藥、突破性療法認(rèn)定和罕見兒科疾病等資格認(rèn)定。

 

圖5.naxitamab具體信息

 

來源：米內(nèi)網(wǎng)全球藥物研發(fā)庫

 

神經(jīng)母細(xì)胞瘤是兒童最常見的顱外腫瘤，是嬰幼兒最常見的腫瘤。Danyelza的批準(zhǔn)主要基于兩項(xiàng)關(guān)鍵性2期臨床研究的優(yōu)秀數(shù)據(jù)，這兩項(xiàng)研究在高危難治性或復(fù)發(fā)性神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者中開展。該研究的一個亞組針對原發(fā)性高危難治性神經(jīng)母細(xì)胞瘤兒童患者進(jìn)行Danyelza+GM-CSF治療，結(jié)果顯示，接受了Danyelza+GM-CSF聯(lián)合治療的患者客觀緩解率（ORR）為78%，有50%的患者無進(jìn)展生存期（PFS）達(dá)到24個月。另一個亞組針對復(fù)發(fā)性神經(jīng)母細(xì)胞瘤兒童患者。在這組患者中，Danyelza+GM-CSF聯(lián)合治療的總緩解率（ORR）為37%，表明該治療方案在這類難治性患者中具有顯著臨床益處。