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根據美國食品藥品監督管理局（FDA）官方網站公布的最新數據，2020年11月FDA共批準4款創新藥物，分別是Eiger生物制藥的Zokinvy、Alnylam制藥的Oxlumo、Rhythm Pharmaceuticals的Imcivree和Y-mAbs Therapeutics的Danyelza。2020年至今，美國FDA已經陸續批準了46款創新藥物，數量與2017年全年并肩，位列近十年FDA創新藥物榜單第三位，2020年最后一個月將獲FDA批準的新藥數量也十分令人期待。

 

圖1.近十年FDA批準的新藥數量

來源：FDA網站、公開資料

 

11月美國FDA總共批準4款創新藥物，含金量十足，多個“首款”相當惹眼。例如，Zokinvy（lonafarnib）是全球首款獲批用于治療早衰癥和早衰樣核纖層蛋白病的藥物；Oxlumo（lumasiran）成為全球首款治療PH1的藥物；在POMC、PCSK1或LEPR基因缺陷所致的肥胖癥方面，Imcivree（setmelanotide）是FDA批準的首款治療藥物。

 

除此以外，11月獲批的創新藥物還有一個亮眼點，那就是11月獲批的新藥中有3款曾獲得罕見兒科疾病資格，這一資格認定是對某些嚴重和危及生命的罕見兒科疾病的藥物和生物制劑的研究開發的一項激勵措施。在這項措施中，最重要的是，在研藥物在獲得針對罕見兒科疾病的新藥批準時，FDA將頒發給開發商一張優先審查憑證。獲得優先審查憑證后，優先審查憑證持有人有資格要求FDA對其提交的新藥申請進行快速審查，審查周期由原來12個月變為6個月。對于具有巨大潛力的重磅新藥，這是其上市后占據市場的一件不可多得的利器。另外，優先審查憑證持有人也可以選擇將優先審查憑證出售給其他公司，歷史的價格在6800萬美元~3.5億美元，價格不菲。

 

表1.FDA批準新藥的詳細信息

來源：FDA網站、米內網全球藥物研發庫

 

Zokinvy（lonafarnib）

 

2020年11月20日，美國FDA批準了Eiger生物制藥公司的Zokinvy（lonafarnib）上市，用于治療Hutchinson-Gilford早衰綜合征（HGPS）即早衰癥，和早衰樣核纖層蛋白病（PL）。Zokinvy是全球首款獲批用于治療早衰癥和早衰樣核纖層蛋白病的藥物。此前，Zokinvy曾獲得FDA授予的優先審評資格、孤兒藥資格、突破性療法、罕見兒科疾病等多項資格認定，目前，該藥也在接受歐洲藥品管理局（EMA）的加速評估。

 

圖2.lonafarnib具體信息

來源：米內網全球藥物研發庫

 

早衰癥是一類罕見的人類遺傳性疾病，患者表現為加速衰老。據統計，全球每400萬～800萬例新生兒中會有1例患有該病?；純撼錾鷷r正常，但在出生后很快就表現出嚴重的生長遲緩、全身脫發、皮膚皺縮、皮下脂肪及骨骼肌的丟失、關節僵硬、骨密度降低等的早衰癥臨床特征。隨著年齡的增長，患者更會患有動脈粥樣硬化、骨骼畸形和心血管疾病，大多數患者在平均年齡15歲之前就會因心血管疾病或中風而死亡。在Zokinvy之前，FDA沒有特定的療法用于治療早衰癥。

 

Zokinvy是一種口服法尼基轉移酶抑制劑，有助于預防缺陷的早衰蛋白或早衰樣蛋白的積累，從而使得早衰癥患者生存獲益。此次獲批主要基于兩項2期單臂試驗，總共62例早衰癥患者參與了試驗。與早衰癥未經治療患者的歷史數據對比，接受Zokinvy治療的早衰癥患者的平均壽命期限在首次三年隨訪中平均增加了3個月，而在最后一次隨訪中平均增加了2.5年（最長隨訪日期達11年）。

 

Oxlumo（lumasiran）

 

2020年11月23日，Alnylam制藥公司的Oxlumo（lumasiran）獲得美國FDA的批準，用于治療原發性高草酸尿1型（PH1）。在11月19日，歐洲藥品管理局（EMA）已批準了該藥的上市，用于所有年齡段的原發性高草酸尿1型患者。隨著FDA和EMA的批準，Oxlumo成為全球首款治療PH1的藥物。除此之外，該藥是全球第三款獲批上市的RNAi藥物。在美國，Oxlumo曾獲得FDA授予的孤兒藥、突破性療法、罕見兒科疾病等資格認定。在歐盟，Oxlumo也曾被授予孤兒藥資格和優先藥物資格。

 

圖3.lumasiran具體信息

來源：米內網全球藥物研發庫

 

PH1是罕見的乙醛酸鹽代謝異常性疾病，由于肝臟特異的丙氨酸乙醛酸轉氨酶的缺乏，乙醛酸轉氨生成甘氨酸減少，而氧化生成草酸增加，導致主要為草酸鈣的草酸鹽在多個器官組織內沉積，最明顯的臨床表現為腎臟嚴重損害。PH1是PH中最常見和最嚴重的類型，在北美和歐洲，PH1大概影響百萬分之一至三的個人，約占PH患者人數的80％。

 

兩項分別名為ILLUMINATE-A和ILLUMINATE-B的3期臨床試驗的結果為此次成功獲批奠定基礎。39名6歲及以上的PH1患者參與了ILLUMINATE-A的研究，結果顯示，接受Oxlumo治療的患者比接受安慰劑的患者的尿草酸平均減少了53.5％，比基線時減少了65.4％。到研究結束時，接受Oxlumo治療的患者中有52％達到了正常的尿草酸水平。在另一項研究ILLUMINATE-B中，18名年齡在3個月以上、6歲以下的PH1患者接受Oxlumo治療后，患者尿中草酸鹽的平均含量降低了72％，44％患者的腎鈣化情況得到改善。

 

RNA干擾（RNAi）是一種基因沉默現象，由小干擾RNA（siRNA）通過RNA誘導沉默復合物（RISC）而介導靶mRNA的降解，抑制其翻譯。利用這一機制，RNAi可用來沉默與疾病相關的特定基因。在2018年之前，RNAi藥物可謂是“沉浮多年”，大型藥企入場又離場，最后堅持下來的Alnylam制藥公司獲得三年三批，坐擁了RNAi藥物整個江山。目前，在RNAi領域中，僅有三款RNAi藥物獲得監管機構的批準，分別是Onpattro（patisiran）、Givlaari（givosiran）以及剛剛獲批的Oxlumo（Lumasiran），這三款產品的開發商都是Alnylam制藥公司。

 

表2.已上市的RNAi藥物

 

Imcivree（setmelanotide）

 

2020年11月25日，Rhythm Pharmaceuticals公司宣布，美國FDA批準了Imcivree（setmelanotide）上市，用于因某些基因缺陷導致患有肥胖癥的6歲以上兒童和成人患者的慢性體重管理，具體包括：阿黑皮素原（POMC）、前蛋白轉化酶枯草溶菌素1（PCSK1）或瘦素受體（LEPR）基因缺陷。Imcivree是FDA批準的首款用于治療這些罕見遺傳肥胖癥的藥物。此前，該藥曾獲得FDA授予的治療POMC和LEPR缺陷型肥胖癥的孤兒藥資格、突破性藥物資格和優先審評資格。

 

圖4.setmelanotide具體信息

來源：米內網全球藥物研發庫

 

Imcivree的安全性和有效性在兩項3期臨床試驗中得到數據支持。結果顯示，POMC、PCSK1或LEPR基因缺陷所致的肥胖癥患者接受Imcivree治療一年后，80%的POMC或PCSK1基因缺陷型肥胖患者體重減輕超過10%，45.5%的LEPR基因缺陷性肥胖患者體重減輕超過10%。與既往臨床研究經驗一致，兩項試驗中Imcivree通常耐受良好。

 

Imcivree是一種寡肽類黑素皮質素-4受體（MC4R）激動劑，也是全球第二款上市的MC4R激動劑。MC4R主要在下丘腦中表達，是機體獨立調節能量消耗和食欲的關鍵生物學通路部分。POMC、PCSK1或LEPR基因缺陷會導致肥胖癥正是因為這些基因變異損害MC4R通路，從而產生極度饑餓、食欲過盛和嚴重肥胖。除此之外，MC4R與性功能障礙密切相關，全球首款MC4R激動劑Vyleesi（bremelanotide）2019年6月獲批用于治療絕經前女性的獲得性、廣義的機能減退型性欲障礙。

 

Danyelza（naxitamab-gqgk）

 

2020年11月25日，美國FDA加速批準了Y-mAbs Therapeutics公司的Danyelza（naxitamab-gqgk），用于與粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）聯合治療對既往治療表現出部分緩解、輕微緩解或病情穩定的高危難治性或復發性神經母細胞瘤的1歲及以上兒童和成人患者。Danyelza還曾被FDA授予優先審評、孤兒藥、突破性療法認定和罕見兒科疾病等資格認定。

 

圖5.naxitamab具體信息

 

來源：米內網全球藥物研發庫

 

神經母細胞瘤是兒童最常見的顱外腫瘤，是嬰幼兒最常見的腫瘤。Danyelza的批準主要基于兩項關鍵性2期臨床研究的優秀數據，這兩項研究在高危難治性或復發性神經母細胞瘤患者中開展。該研究的一個亞組針對原發性高危難治性神經母細胞瘤兒童患者進行Danyelza+GM-CSF治療，結果顯示，接受了Danyelza+GM-CSF聯合治療的患者客觀緩解率（ORR）為78%，有50%的患者無進展生存期（PFS）達到24個月。另一個亞組針對復發性神經母細胞瘤兒童患者。在這組患者中，Danyelza+GM-CSF聯合治療的總緩解率（ORR）為37%，表明該治療方案在這類難治性患者中具有顯著臨床益處。