近年來，抗體偶聯藥物（ADC）在腫瘤領域異軍突起。截止目前，全球共有11款ADC藥物獲監管部門批準上市，其中有6款ADC是自2019年以來獲批上市的。大多數ADC藥物由靶向特定腫瘤相關抗原的單克隆抗體（mAb）和附著于該抗體上的細胞毒性藥物構成。ADC藥物將單抗的靶向遞送優點與有效負荷劑量細胞毒性藥物腫瘤殺傷作用相結合，從而克服了細胞毒性藥物毒性大，不適合系統給藥的缺點。

一、已獲批上市的ADC藥物

Gemtuzumab ozogamicin（商品名：Mylotarg）由輝瑞開發，是一款抗CD33單抗-卡奇霉素偶聯物，于2000年通過加速批準上市用于治療復發性CD33陽性急性髓系白血病(AML)，是腫瘤領域首個獲批的ADC藥物。由于在一項III期臨床中出現的毒副作用和療效缺乏情況，該藥物于2010年撤市。2017年FDA又批準其更低的分級劑量上市，目前該藥物也在歐洲和日本獲批上市。

維布妥昔單抗（商品名：Adcetris）由Seagen/武田開發，是一款抗CD30 mAb-甲基澳瑞他汀E (MMAE)偶聯物。目前已在美國、歐洲和日本獲批用于治療霍奇金淋巴瘤和間變大細胞淋巴瘤。

另有兩款靶向CD22的ADCs獲批，分別為輝瑞的inotuzumab ozogamicin (商品名：Besponsa)和阿斯利康/Innate Pharma聯合開發的moxetumomab pasudotox (商品名：Lumoxiti)。Besponsa獲批用于治療復發/難治性(R/R)急性淋巴細胞白血病，Lumoxiti 獲批用于治療R/R毛細胞白血病。

過去2年，有兩款新靶點ADCs獲批，分別為羅氏的polatuzumab vedotin (商品名：Polivy) 和葛蘭素史克的belantamab mafodotin (商品名：Blenrep)。Polivy可將細胞毒素MMAE靶向遞送于表達CD79b的B細胞中，用于治療R/R彌漫大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。而Blenrep靶向BCMA(也被稱為TNFRSF17)，用于治療R/R多發性骨髓瘤。

羅氏開發的恩美曲妥珠單抗（商品名：Kadcyla）是首個獲批用于治療實體瘤的ADC，獲批用于治療早期轉移性HER2陽性乳腺癌。第二款靶向HER2的ADC為阿斯利康/第一三共聯合開發的trastuzumab deruxtecan (Enhertu)，用于經治的轉移性HER2陽性乳腺癌患者。Kadcyla和Enhertu所連接的細胞毒性載荷不同(分別為微管蛋白抑制劑和拓撲異構酶I抑制劑)。Enhertu還被批準用于經治的轉移性HER2陽性胃癌患者。

吉利德開發的Sacituzumab govitecan (商品名：Trodelvy)是一款抗TROP2單抗-SN-38偶聯物，獲批用于經治的轉移性三陰性乳腺癌患者，SN-38是伊立替康的活性代謝物。

Seagen/安斯泰來聯合開發的Enfortumab vedotin (商品名：Padcev)是一款抗結合素4(Nectin-4)單抗-MMAE偶聯藥物，也是首個進入尿路上皮癌市場的ADC。

最新獲批的一款ADC藥物為Rakuten Medical公司開發的cetuximab sarotalocan (商品名：Akalux)，Akalux由靶向表皮生長因子受體(EGFR)的單抗和一種可通過光活化誘導腫瘤細胞死亡的染料偶聯而成。該藥物于2020年9月在日本附條件批準上市，用于頭頸癌的治療。

二、處于臨床開發后期階段的ADC

Byondis 開發的Trastuzumab duocarmazine是一款靶向HER2的ADC藥物，正在開展治療HER2陽性轉移性乳腺癌的III期臨床研究。2018年1月，基于大量預治療HER2陽性乳腺癌患者的I期臨床研究數據，FDA授予其快速通道資格認定。III期TULIP項目研究結果將于今年公布。

榮昌生物開發的緯迪西妥單抗也是抗HER2 ADC藥物，目前正在中國開展治療乳腺癌的III期臨床研究，其治療HER2陽性胃癌適應癥已在國內申報上市，尿路上皮癌的注冊性II期臨床研究正在進行中。第一三共開發的抗HER3 ADC藥物patritumab deruxtecan被開發用于治療結直腸癌和NSCLC，目前處于II期臨床階段。

ImmunoGen公司的Mirvetuximab soravtansine是抗葉酸受體-α (FRα)單抗和高細胞毒性藥物美登木素生物堿DM4偶聯物，正在開展兩項III期臨床研究，以評估其對FRα高表達、鉑類耐藥卵巢癌患者療效。

Tisotumab vedotin由Seagen和Genmab聯合開發，是一款抗組織因子ADC，被開發用于治療復發性或轉移性宮頸癌，目前處于III期臨床階段；基于一項代號為innovaTV 204 的關鍵II期臨床研究數據，Seagen和Genmab已于2021年2月向FDA遞交了上市申請。

Datopotamab deruxtecan（第一三共/阿斯利康）和SAR408701 (賽諾菲) 均處于III期臨床研究階段，被開發用于治療經治的轉移性NSCLC。Datopotamab deruxtecan靶向TROP2，針對的是無可靶向基因突變患者。SAR408701靶向CEACAM5，通過可裂解的linker與美登素類藥物DM4偶聯，主要針對的是CEACAM5過表達患者(約占肺腺癌的20%)。Helix BioPharma的L-DOS47靶向CEACAM6（CEACAM6在多種上皮惡性腫瘤中過表達），目前正在開展治療NSCLC和胰腺癌的II期臨床研究。

ADC Therapeutics開發的Loncastuximab tesirine是一款偶聯于吡咯并苯并二氮雜卓二聚體的抗CD19 ADC藥物。其單藥治療 R/R DLBCL的PDUFA預定審批日期為2021年5月21日。而Loncastuximab tesirine和rituximab (利妥昔單抗 , Roche/Genentech)的組合療法正在進行一項III期臨床研究。

ADC Therapeutics和Genmab聯合開發的Camidanlumab tesirine是一款抗CD25 ADC藥物，目前正在開展一項關鍵II期臨床研究，以評估其對R/R霍奇金淋巴瘤患者的療效。

抗體前藥偶聯藥物（Probody drug conjugates, PDC）是一種新型ADC藥物，這類ADC藥物被腫瘤微環境中特異性表達的蛋白酶激活后發揮作用。這一技術潛在優點包括保護表達靶抗原正常組織免受ADC藥物影響以及提高有效載荷。CX-2029 (CytomX Therapeutics/AbbVie)和CX-2009 (CytomX Therapeutics)都是PDC，分別靶向CD71和CD166，目前處于II期臨床開發階段。

還有許多新靶點ADC藥物，包括LIV1(ladiratuzumab vedotin), AXL (BA3011), 和MT1-MMP(membranetype 1-matrix metalloprotease; BT1718)等正處于II期臨床開發階段。

三、ADC市場預測

全球已上市ADC藥物的市場規模到2026年預計將超過164億美元。由于trastuzumab deruxtecan（阿斯利康/第一三共）已獲批用于多個乳腺癌亞群(HER2+、HR+/HER2-和三陰性)患者，并且治療時間較長，因此，預計將以62億美元的銷售額位居第一位。恩美曲妥珠單抗（羅氏）由于僅限于治療HER2+乳腺癌并且在美國將會面臨生物類似藥的沖擊，其2026年銷售額預計為23億美元。

Enfortumab vedotin（Seagen/安斯泰來）獲批用于治療經治的轉移性尿路上皮癌，未來預計將擴大適應癥于病程早期階段更大人群患者，從而在2026年推動其全球銷售額達到35億美元。Sacituzumab govitecan（吉利德）在乳腺癌和尿路上皮癌患者中的應該用將使其銷售額達到11億美元。

維布妥昔單抗（Seagen/武田）覆蓋霍奇金淋巴瘤幾個亞群以及其他血液惡性腫瘤患者，2026年全球銷售額預計達18億美元。受益于R/R DLBCL適應癥競爭者較少以及擴展適應癥于未經治療DLBCL患者，Polatuzumab vedotin預計銷售額為8.5億美元。

在多發性骨髓瘤方面，belantamab mafodotin（GSK）預計將擴展適用人群至疾病早期階段，但可能面臨現有療法的激烈競爭；2026年銷售額預計將達到近4億美元。由于適用人群小（經治的急性淋巴細胞白血病和毛細胞白血病），inotuzumab ozogamicin和 moxetumomab pasudotox的預計銷售額較低。

隨著新型藥物不斷進入腫瘤領域，ADC藥物的市場將在2026年后實現進一步增長。

參考文獻：

1# Nature Reviews Drug Discovery. The oncology market for antibody-drug conjugates.