“2015年1月，在關(guān)于人類生殖細(xì)胞系基因編輯的會議上，我聽到了一句令人印象深刻的話語：‘終有一天，我們會認(rèn)為，不對生殖細(xì)胞系進行基因編輯來緩解人類的痛苦，才是不道德的。’這個評論徹底扭轉(zhuǎn)了當(dāng)時談話的方向。現(xiàn)在，當(dāng)我再遇到那些家有遺傳病患兒的父母時，我總會想到這句話。”

摘自：《破天機：基因編輯的驚人力量》——〔美〕詹尼佛·杜德娜、〔美〕塞繆爾·斯坦伯格

基因編輯為遺傳疾病帶來新曙光，2020諾貝爾化學(xué)獎花落CRISPR/Cas技術(shù)

基因編輯技術(shù)發(fā)展流程

任何醫(yī)學(xué)上的偉大發(fā)明都應(yīng)該是為了造福人類減少痛苦，基因編輯也不例外。它的出現(xiàn)和發(fā)展為人類治療某些基因水平的遺傳疾病帶來了新曙光。

基因編輯在技術(shù)應(yīng)用發(fā)明上可以分為三代。第一代是ZFN（Zinc-finger nuclease，鋅指核酸酶）技術(shù)。該技術(shù)于1996年出現(xiàn)，一開始就被基因治療領(lǐng)導(dǎo)公司Sangamo公司壟斷。Sangamo已經(jīng)研究ZFN基因編輯技術(shù)20余年，并且是該技術(shù)的主要專利持有者。

該技術(shù)發(fā)展較為成熟，具有很高的特異性，效率高于被動同源重組。但ZNF技術(shù)設(shè)計依賴上下游序列，脫靶率高，易導(dǎo)致細(xì)胞死亡或者額外突變。

TALEN（Transcription Activator-Like Effector Nuclease，轉(zhuǎn)錄激活因子樣效應(yīng)物核酸酶）技術(shù)是第二代基因編輯技術(shù)。TALEN技術(shù)于2011年出現(xiàn)，在2012年被Science列入了年度十大科技突破。

TALEN技術(shù)與ZFN技術(shù)相比設(shè)計更為簡單，特異性更高，且價格更低廉。但是裝配TALEN編碼質(zhì)粒卻是一個冗長的、高強度工作的過程。

2013年，第三代CRISPR/Cas技術(shù)的出現(xiàn)才是真正將基因編輯拉入了大眾的視野，CRISPR/Cas技術(shù)所具有的精準(zhǔn)、廉價、易于使用等優(yōu)點讓整個行業(yè)快速火熱的發(fā)展。

2018年，“基因編輯嬰兒”事件引發(fā)大眾輿論，違反醫(yī)學(xué)倫理，普通人也迅速從該事件中了解到基因編輯這一專業(yè)名詞和其所擁有的巨大能力。

2020年，美國科學(xué)家Jennifer Doudna和法國科學(xué)家Emmanuelle Charpentier獲得諾貝爾化學(xué)獎，以表彰她們在基因組編輯方法研究領(lǐng)域做出的貢獻。這種基因編輯方法便是第三代基因編輯技術(shù)CRISPR/Cas技術(shù)。

圖源 諾貝爾獎委員會官網(wǎng)

技術(shù)、資本、前景——Intellia迅速發(fā)展的三駕馬車

說起諾獎得主Doudna，她不僅是一位出色的基因編輯領(lǐng)域科學(xué)工作者，也是一位將科研技術(shù)靈活應(yīng)用到實際需求中的企業(yè)創(chuàng)辦者。她曾聯(lián)合創(chuàng)辦了CRISPR/Cas9基因組編輯開發(fā)先驅(qū)Intellia Therapeutics公司（以下簡稱Intellia）。

Intellia是一家通過使用基因組編輯平臺來開發(fā)治療基因相關(guān)疾病的療法以改變患者的生活的基因編輯公司。該公司致力于將基于CRISPR / Cas9技術(shù)的研發(fā)藥物快速轉(zhuǎn)化推向臨床，為各種癌癥和自身免疫性疾病開發(fā)新穎的工程細(xì)胞療法。

該公司成立于2014年，總部位于美國馬薩諸塞州劍橋市，于2016年2月3日登陸納斯達克，2016年5月6日IPO上市，股票代碼：NTLA，公司市值：7.56億美元。

2014年成立，2016年上市，Intellia在短短兩年間能夠擁有如此迅速的發(fā)展，可以歸結(jié)為三個原因：具有世界領(lǐng)先的基因編輯領(lǐng)域科學(xué)者、基因編輯所具有的科創(chuàng)領(lǐng)域投資前景、基因編輯的臨床應(yīng)用及Intellia擁有眾多大型藥企項目合作者。

下面我們將從這三個方面來全方位不同角度的認(rèn)識Intellia、認(rèn)識CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)。

基因編輯三巨頭各開基因編輯公司，Intellia兩年內(nèi)IPO

對基因編輯領(lǐng)域有所好奇的朋友一定對“基因編輯三巨頭”都有所耳聞。他們分別是華裔生物學(xué)家張鋒、法國科學(xué)家Emmanuelle Charpentier、美國科學(xué)家Jennifer Doudna。張鋒和Jennifer Doudna利用CRISPR/ Cas專利技術(shù)率先創(chuàng)辦了Editas，Emmanuelle Charpentier則創(chuàng)辦了CRISPR Therapeutics。

后因?qū)＠m紛Doudna離開Editas參與創(chuàng)辦Intellia，Intellia在創(chuàng)立后兩年內(nèi)完成上市。

而提到Intellia人們便會想到諾獎得主Doudna，Doudna現(xiàn)為美國加州大學(xué)伯克利分校教授，霍華德·休斯醫(yī)學(xué)研究所研究員。她曾在科羅拉多大學(xué)博爾德分校在切赫實驗室擔(dān)任博士后，師從1989年諾貝爾化學(xué)獎得主托馬斯·羅伯特·切赫。

Jennifer Doudna 圖源諾貝爾獎委員會官網(wǎng)

Doudna曾先后獲得過2015年生命科學(xué)突破獎 、2016年度世界杰出女科學(xué)家獎、2020年諾貝爾化學(xué)獎等重大獎項。但其實Intellia除了Doudna，還有其他一眾在醫(yī)藥領(lǐng)域具有領(lǐng)導(dǎo)性的聯(lián)合創(chuàng)辦者。

創(chuàng)始人兼顧問Andy May，擁有牛津大學(xué)化學(xué)學(xué)士學(xué)位和分子生物物理學(xué)博士學(xué)位，并且是斯坦福大學(xué)的Wellcome Trust國際博士后研究員。在參與創(chuàng)辦Intellia之前，Andy是Caribou Biosciences的首席科學(xué)官，負(fù)責(zé)CRISPR / Cas9技術(shù)平臺的開發(fā)。他還曾領(lǐng)導(dǎo)過Fluidigm公司的開發(fā)團隊，率先在單細(xì)胞基因組學(xué)、高通量測序和結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)組學(xué)等方面做出了貢獻。

總裁兼首席執(zhí)行官John Leonard，約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)博士。John在從事藥品研發(fā)工作30年后，于2013年從AbbVie的首席科學(xué)官兼研究與開發(fā)高級副總裁的職位上退休，后加入了Intellia團隊，指導(dǎo)研發(fā)工作。

John曾在Abbott Laboratories擔(dān)任藥品研發(fā)全球負(fù)責(zé)人，監(jiān)督了許多新型療法的開發(fā)。John團隊曾兩次獲得“醫(yī)藥界的諾貝爾獎” ——Prix Galien獎，表彰其在藥物研究方面的卓越成就。目前，John除了在Intellia的董事會任職外，他還是IQVIA和IFM Therapeutics的董事會成員。

除此之外，霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所西蒙斯教授學(xué)者、紐約洛克菲勒大學(xué)細(xì)菌學(xué)副教授Luciano Marraffini；Atlas Venture的風(fēng)險合伙人和Omega Funds的管理合伙人、加利福尼亞再生醫(yī)學(xué)研究所（CIRM）和默克塞羅諾（MerkSerono KGaA）獨立顧問委員會成員Nessan Bermingham等均參與過創(chuàng)辦Intellia公司。

獲全球最大生物醫(yī)療領(lǐng)域投資公司OrbiMed融資，“女版巴菲特”持續(xù)加倉

基因領(lǐng)域世界前沿的科學(xué)者加上擁有醫(yī)藥行業(yè)豐富從業(yè)經(jīng)驗的管理者，雙重優(yōu)勢的發(fā)展下自然吸引了各大投資者的目光。

2014年11月18日，Intellia獲得1500萬美元的A輪投資，該輪融資由Atlas Venture和諾華領(lǐng)投。

領(lǐng)投者Atlas Venture 成立于1980年，是一家從事早期投資的風(fēng)險投資機構(gòu)，主要投資于生命科學(xué)和技術(shù)創(chuàng)新等領(lǐng)域。在美國、歐洲和亞洲的高科技和生命科學(xué)領(lǐng)域有著廣泛的投資。自1980年組建以來，其合伙人在超過15個不同國家參與打造了超過300家公司。目前，Atlas公司已募完8支基金，通過波士頓、倫敦、慕尼黑和巴黎等地的辦事處管理超過25億美。

另一領(lǐng)投者則是世界三大藥企之一的諾華，業(yè)務(wù)遍及全球150多個國家和地區(qū)，擁有138000名員工。諾華集團擁有多元化的業(yè)務(wù)組合，涵蓋創(chuàng)新專利藥、眼科保健、非專利藥、消費者保健和疫苗及診斷等多個領(lǐng)域，并在所有領(lǐng)域處于世界領(lǐng)先位置。

不到一年，即2015年9月1日，Intellia又獲得了7000萬美元的B輪融資，該輪融資由OrbiMed HealthCare Fund Management領(lǐng)投。Fidelity Management and Research Company 、Janus Capital Group及其他企業(yè)和機構(gòu)跟投。創(chuàng)始投資者Atlas Venture和諾華也參與了此次融資。

領(lǐng)投者OrbiMed創(chuàng)立于1989年，是全球最大的專注于生物醫(yī)療領(lǐng)域的投資公司。該公司投資項目涵蓋生物制藥、生命科技、醫(yī)療器械、醫(yī)療服務(wù)及診斷等領(lǐng)域，投資階段覆蓋初創(chuàng)期、成長期、成熟期及上市后。其管理凈資產(chǎn)總額約130億美元。

去年至今，在全球各行業(yè)均不同程度受到新冠疫情影響情況下。Intellia卻被素有“女版巴菲特”之稱的基金經(jīng)理Catherine Wood持續(xù)加倉。Wood表示，基因組股票將在未來五年成為她的投資組合收益主要來源。

她接受Bloomberg News采訪時說，“她和她的團隊相信，下一代FANG（Facebook、Amazon、Netflix、Alphabet/Google ）將來源于基因組領(lǐng)域，這是因為DNA測序，人工智能和基因療法的融合將治愈疾病。”

Wood旗下的代表產(chǎn)品有ARKK，在2020年暴漲170%，凈值從50美元暴漲至最新的134.81美元。ARKK是方舟金管理規(guī)模最大的產(chǎn)品， 總資產(chǎn)規(guī)模在暴漲超172億美元，為全球最大的主動管理ETF之一。

與諾華、再生元等藥企均有合作，知識與技術(shù)碰撞催生更多產(chǎn)品

在資本的加持下，Intellia的基因項目也開展得如火如荼：

>>>>與諾華簽訂協(xié)議，F(xiàn)DA接受IND申請

成立當(dāng)年，Intellia就憑借其擁有的基因編輯平臺吸引了諾華的關(guān)注。在2014年12月，與諾華簽訂了戰(zhàn)略合作和許可協(xié)議，致力于利用CAR-T（嵌合抗原受體T細(xì)胞）技術(shù)和HSC（造血干細(xì)胞）技術(shù)加快基于CRISPR/Cas9的新型離體療法的開發(fā)。

2020年3月，美國食品和藥物管理局接受了諾華針對鐮狀細(xì)胞病治療提出的IND申請。該治療候選物基于HSC的基因組編輯，使用通過Intellia與諾華進行的細(xì)胞療法研究合作確定的CRISPR/Cas9 RNA指南。Intellia也因此有資格獲得其他基于此項目的特許權(quán)使用費。

>>>>互惠互利，與再生元共合作項目已進入臨床1期階段

成立一年半后，即2016年4月，Intellia與再生元簽訂了許可和合作協(xié)議。根據(jù)該協(xié)議，兩家公司基于CRISPR/Cas技術(shù)，主要致力于開發(fā)和商業(yè)化肝臟基因組編輯相關(guān)治療產(chǎn)品，以及在開發(fā)過程中同時對CRISPR/Cas技術(shù)進行改進，以增強公司基因組編輯平臺的功能。

2020年6月再生元和Intellia擴大了合作范圍，并將合作期從2022年延長至2024年4月。此次合作擴展，再生元共支付了1億美元，包括7000萬美元的前期現(xiàn)金付款和3000萬美元的股權(quán)投資。

作為更新的2020年協(xié)議的一部分，Intellia和再生元將通過共同擁有的針對性轉(zhuǎn)基因插入功能，來共同開發(fā)A型血友病和B型血友病的潛在療法。

根據(jù)2016年原始協(xié)議的條款，再生元擁有針對該疾病治療的靶基因?qū)Ｓ袡?quán)多達10個，這些靶基因主要針對肝臟中的基因編輯。2020年6月，再生元又開發(fā)了另外五個體內(nèi)肝臟靶標(biāo)，將其靶標(biāo)上限提高到15個。

Intellia也獲得由再生元開發(fā)的體內(nèi)靶標(biāo)的特許權(quán)使用費，并按比例分享共同開發(fā)的產(chǎn)品產(chǎn)生的任何利潤。再生元也獲得了某些Intellia知識產(chǎn)權(quán)的免版稅特許權(quán)使用費，以獨立開發(fā)和商業(yè)化相關(guān)的離體CRISPR/Cas9產(chǎn)品。

在互利互惠合作下，由Intellia和再生元共同開發(fā)的首個體內(nèi)候選藥物NTLA-2001在2020年11月進入臨床1期研究。該藥物用于治療甲狀腺素轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（ATTR）。

圖源Intellia官網(wǎng)

>>>>獲OSR合作相關(guān)知識產(chǎn)權(quán)獨家許可

2017年6月，Intellia與Ospedale San Raffaele（OSR）簽訂了一項為期三年的研究合作，共同開發(fā)基于T細(xì)胞的癌癥療法。這項合作開發(fā)了Intellia首個離體開發(fā)候選藥物，所用技術(shù)是一種針對Wilms腫瘤蛋白（WT1）的急性髓細(xì)胞白血病的T細(xì)胞療法。2019年12月，Intellia獲取到合作中開發(fā)的OSR知識產(chǎn)權(quán)的獨家許可，包括針對WT1特異性T細(xì)胞受體的專利申請。

>>>>國外企業(yè)因疫情持續(xù)低迷，Intellia卻連續(xù)兩月達成合作協(xié)議

2020年6月，Intellia和Teneobio宣布了一項研究合作和許可協(xié)議，將Teneobio的重鏈抗體用于Intellia的下一代工程細(xì)胞療法。此外，Teneobio將利用其專有平臺研發(fā)針對靶標(biāo)的新型重鏈抗體，用于為各種威脅生命的疾病提供工程細(xì)胞療法。Intellia獲取到該項合作的獨家許可，以用于開發(fā)和商業(yè)化新型抗體。

僅僅一個月后，即2020年7月，Intellia又與另一家公司GEMoaB達成合作協(xié)議，進行聯(lián)合研究。將GEMoaB的專有RevCAR技術(shù)平臺與Intellia的專有基因組編輯技術(shù)相結(jié)合，以開發(fā)用于難以治療的癌癥和炎癥的同種異體細(xì)胞免疫療法。兩家公司將專注于針對選定目標(biāo)的免疫療法。此次合作，Intellia將領(lǐng)導(dǎo)研究，并負(fù)責(zé)臨床開發(fā)和商業(yè)化。

至今 ，Intellia通過與其他企業(yè)進行技術(shù)和資金的交流，加快其項目的科研進度和商業(yè)化進度。Intellia通過應(yīng)用和優(yōu)化其CRISPR/Cas9基因組編輯平臺，并用此平臺進行體內(nèi)基因編輯藥物和離體基因編輯藥物的研發(fā)。

在體內(nèi)基因編輯藥物研發(fā)項目方面，Intellia基于系統(tǒng)脂質(zhì)納米顆粒（LNP）的遞送系統(tǒng)解鎖遺傳疾病的治療方法，可以選擇性地敲除致病基因，并通過有針對性的插入來恢復(fù)必要的遺傳功能。

在離體基因編輯細(xì)胞藥物研發(fā)方面，Intellia專注于工程T細(xì)胞療法，為它們提供特定的增強屬性，使它們能夠更有效地治療腫瘤和免疫疾病。Intellia旨在通過更精確，有效和持久的工程細(xì)胞療法來提高治療的安全性和功效性。

Intellia產(chǎn)品線 圖源Intellia官網(wǎng)

基因賽道火熱，各路大神加持

如今，基因賽道火熱，各路的大神都持續(xù)加碼。前有基因三巨頭帶頭分別創(chuàng)辦了不止一家基因公司：

后有世界級藥企拜耳大手筆投資20億元，收購AskBio生物制藥發(fā)展基因編輯領(lǐng)域項目。在全球經(jīng)濟受疫情影響持續(xù)低迷下，華爾街“女版巴菲特”Catherine Wood更是持續(xù)加倉基因公司股票：

2021年，將Wood旗下管理機構(gòu)持股情況合并來看，他們至少擁有Compugen、Organovo Holdings、Intellia 這三家基因相關(guān)公司25%以上的股份。此外，他們還總共持有另外10家基因公司的20%以上的股份。

此外，許多發(fā)展成熟的大公司（如輝瑞、諾華、賽諾菲、藥明等）都與基因編輯公司有合作在研項目或者是自己有基因編輯在研項目。基因編輯之所以擁有如此大的魅力，來源于它那如上帝手中的手術(shù)刀一般的強大功能，為原本絕望的遺傳病患者、罕見病患者帶去了新曙光。

希望我們能夠在倫理的框架內(nèi)去無限開發(fā)基因更多強大的功能，迎來下一個基因革命浪潮！