近日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了百時(shí)美施貴寶(BMS)的組合療法Opdualag上市，用于治療12歲以上患有不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的成人和兒童。該療法由LAG-3單抗relatlimab和PD-1單抗納武利尤單抗(Opdivo, nivolumab)組成，是全球首款獲得監(jiān)管批準(zhǔn)的LAG-3抗體組合療法。至此，BMS成為全球首家在CTLA-4、PD-1和LAG-3三個(gè)免疫檢查點(diǎn)都有上市產(chǎn)品的企業(yè)。

那么，與已經(jīng)名滿天下的前輩PD-1單抗、CTLA-4單抗相比，LAG-3單抗是發(fā)起挑戰(zhàn)的對手，還是伸出援手的伙伴？

從作用機(jī)制來看相互關(guān)系

LAG-3(CD223)，全名淋巴細(xì)胞活化基因3(LymphocyteActivation Gene-3)，最早于1990年由Triebel及其團(tuán)隊(duì)在篩選一種CD3陰性白介素2依賴NK細(xì)胞的選擇性表達(dá)分子時(shí)發(fā)現(xiàn)。LAG-3是一種有4個(gè)胞外免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域(D1-D4)的I型跨膜蛋白，胞外區(qū)結(jié)構(gòu)與CD4相似，但是氨基酸序列同源性僅約20%。

由于胞外區(qū)結(jié)構(gòu)的相似性，LAG-3和CD4具有共同的配體MHC II(主要組織相容性復(fù)合體II)。但是，D1域有一個(gè)包含30個(gè)氨基酸的環(huán)(loop)，這使得LAG-3對MHCII具有更強(qiáng)的親和力。然而，LAG-3的胞內(nèi)區(qū)KIEELE缺乏與淋巴細(xì)胞特異性蛋白酪氨酸激酶(Lck)關(guān)聯(lián)需要的半胱氨酸基序，不但不能像CD4那樣介導(dǎo)TCR(T細(xì)胞受體)下游的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，而且會傳遞T細(xì)胞活化的抑制信號。因此，LAG-3通過結(jié)合MHC II抑制T細(xì)胞活化。

圖表1. LAG-3和CD4的配體相互作用和結(jié)構(gòu)相似性

來源：doi:10.1111/imr.12519, 中康產(chǎn)業(yè)研究中心

與CD4相比，LAG-3的D2-D4域存在多個(gè)N-糖基化位點(diǎn)，這對于結(jié)合另外兩種配體至關(guān)重要，包括黑色素瘤細(xì)胞表面的LSECtin(肝竇內(nèi)皮細(xì)胞凝集素)和體細(xì)胞表面的Galectin-3(半乳糖凝集素3)。

與PD-1和CTLA-4相似，LAG-3在初始T細(xì)胞上不表達(dá)，但可以在抗原刺激下誘導(dǎo)表達(dá)在CD4+和CD8+T細(xì)胞上。在腫瘤微環(huán)境中，持續(xù)的抗原暴露使LAG-3和其他抑制性共受體(如PD-1)在CD4+和CD8+T細(xì)胞上持續(xù)高表達(dá)，進(jìn)而抑制T細(xì)胞活化和細(xì)胞因子分泌。研究證明LAG-3阻斷能夠重新活化耗竭T細(xì)胞，但是與PD-1阻斷相比程度較弱。

在多種疾病的研究中發(fā)現(xiàn)，LAG-3和PD-1有顯著的協(xié)同效應(yīng)，突出了LAG-3的潛在獨(dú)特性。雖然PD-1抗體和CTLA-4抗體是癌癥治療的重大突破，但是僅有10-30%的患者表現(xiàn)出長期、持久的響應(yīng)。因此，必須通過深入研究來尋覓其他治療靶點(diǎn)，而LAG-3正是一個(gè)極有前景的第二代免疫檢查點(diǎn)。

BMS的LAG-3單抗研發(fā)規(guī)劃

目前，BMS的伊匹單抗(Yervoy, ipilimumab)是全球唯一獲批上市的CTLA-4抑制劑，然而具有較高的毒性，可導(dǎo)致嚴(yán)重和致命性免疫介導(dǎo)不良反應(yīng)，其中最常見的是小腸結(jié)腸炎、肝炎、皮炎、神經(jīng)病變和內(nèi)分泌病變。因此，Y藥被FDA冠以黑框警告。毒性較低的LAG-3單抗relatlimab有潛力替代伊匹單抗，搭配PD-1單抗O藥組成更佳的腫瘤免疫聯(lián)合療法。

圖表2. Yervoy在美國獲得的各項(xiàng)批準(zhǔn)

來源：中康FIC數(shù)據(jù)庫，中康產(chǎn)業(yè)研究中心

圍繞relatlimab，BMS開展了10項(xiàng)臨床試驗(yàn)，納入受試者近5000人。這些試驗(yàn)可顯示出在已獲批準(zhǔn)的適應(yīng)癥中，relatlimab是作為O藥的增強(qiáng)，還是作為Y藥的替代。從市場層面來看，BMS不太可能公開表示放棄Y藥。雖然與眾多不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)，Y藥在2021年的銷售額增長20%達(dá)到20億美元。然而，新獲批的Opdualag(relatlimab/nivolumab)在一線治療黑色素瘤上，可能會憑借更佳的療效逐漸搶占O藥單藥治療市場份額。至于能否占據(jù)O+Y的市場份額，還需等待長期生存數(shù)據(jù)OS(總生存期)的比較。

圖表3. BMS的黑色素瘤一線治療方案的安全有效性數(shù)據(jù)

來源：2021ASCO，中康產(chǎn)業(yè)研究中心

下一個(gè)讀取結(jié)果的重要試驗(yàn)是relatlimab加O藥，聯(lián)合或不聯(lián)合化療，與O藥單藥一線治療NSCLC的比較。此項(xiàng)試驗(yàn)以PFS(無進(jìn)展生存期)為共同主要終點(diǎn)，但是尚不明確試驗(yàn)結(jié)果是否會被用于支持上市申請。該試驗(yàn)的問題是似乎沒有選擇合適的比較藥物，O藥單藥治療尚未被批準(zhǔn)用于一線NSCLC。

預(yù)計(jì)于2025年底產(chǎn)生數(shù)據(jù)的Relativity-098(NCT05002569)，是一項(xiàng)O藥+relatlimab用于黑色素瘤輔助治療的臨床III期試驗(yàn)。對于該適應(yīng)癥的單藥治療，不但有BMS的O藥和Y藥，還有默克的K藥，這導(dǎo)致競爭格局更加復(fù)雜。

圖表4. BMS圍繞relatlimab開展的臨床試驗(yàn)

來源：中康FIC數(shù)據(jù)庫，中康產(chǎn)業(yè)研究中心

NCT01968109的主要結(jié)束日期為今年9月，是一項(xiàng)比較劑量遞增、群組擴(kuò)增的I/IIa期試驗(yàn)，旨在研究relatlimab單藥或與O藥聯(lián)用在晚期實(shí)體瘤患者中的安全性、耐受性和有效性。該試驗(yàn)在2013年啟動(dòng)時(shí)僅招募168名受試者，但是目前已將入組目標(biāo)擴(kuò)增至1499名，在關(guān)于relatlimab的10項(xiàng)試驗(yàn)中招募人數(shù)最多，應(yīng)該囊括了較多瘤種。雖然NCT01968109是一項(xiàng)測試總體響應(yīng)和不良事件的I/II期試驗(yàn)，但是它應(yīng)該能夠?yàn)锽MS提供將要聚焦于何種癌癥的洞察。

臨床II/III期試驗(yàn)Relativity-047(NCT03470922)是支持Opdualag(O藥+relatlimab)獲批黑色素瘤的關(guān)鍵試驗(yàn)。O藥+relatlimab治療組(n=355)的PFS為10.1個(gè)月，而O藥治療組(n=359)的PFS僅為4.6個(gè)月。在安全性方面，O藥+relatlimab治療組的3-4級TRAE(治療相關(guān)不良事件)發(fā)生率為19%，而O藥+Y藥在關(guān)鍵性試驗(yàn)Checkmate-067中則高達(dá)59%。雖然臨床試驗(yàn)不能簡單直接比較，但這從側(cè)面反映出LAG-3單抗relatlimab在安全性方面很有潛力。

結(jié) 語

不論是從作用機(jī)制，還是BMS的研發(fā)規(guī)劃來看，LAG-3單抗可能是比CTLA-4更好的PD-1伴侶。未來，LAG-3單抗很可能會逐漸替代CTLA-4單抗，這也許要求研發(fā)管線包括CTLA-4抑制劑的企業(yè)適時(shí)調(diào)整方向，合理分配資源。在PD-1極其內(nèi)卷的情況下，將LAG-3納入研發(fā)管線或許是企業(yè)的一個(gè)選擇。