基于疫情防控政策調整后我省在新型冠狀病毒感染臨床救治中常見的藥物治療問題，浙江省醫院藥事管理質控中心組織藥學專家、臨床專家進行論證，以臨床問題為出發點，基于目前循證醫學證據及臨床實踐，結合抗病毒治療藥物的藥學特性，形成并發布《浙江省新型冠狀病毒感染臨床用藥建議》（第一期），本期主要關注國內現有口服抗新冠病毒藥物（奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝、莫諾拉韋膠囊、阿茲夫定片）的臨床應用問題，推動新冠抗病毒藥物在臨床的精準應用，有效保障各類患者的用藥安全，提升藥物治療水平。

考慮到新發臨床問題的出現、臨床證據更新以及國內藥物的可及性等，本建議將定期動態更新。

浙江省新型冠狀病毒感染

臨床用藥建議

2023/01/09

一、奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝的臨床問題及藥學建議

• 臨床問題一

新型冠狀病毒感染確診超過5天，是否還需啟用奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝抗病毒治療？

推薦意見：

（1）對于輕型/中型患者，發病＞5d，在藥物可及性受限的情況下，原則上不推薦使用。

（2）對于重型/危重型患者，發病>5d但新冠病毒核酸ct值<30者，應用抗病毒藥物仍可能有一定獲益。

推薦依據：

奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝目前在我國屬于附條件批準，作用機制為抑制病毒復制，而非直接殺滅病毒。說明書建議在新型冠狀病毒感染確診或出現癥狀后5天內盡快服用本品，連續服用5天。新冠病毒感染的第1-5天屬于病毒快速復制期，所以需要在前5天內服用，越早效果越好。

對于重癥（包括重型及危重型）患者，核酸ct＜30提示體內病毒載量較高，發病超過5天，仍可嘗試使用奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝，以降低死亡率。

• 臨床問題二

已在用心血管疾病治療藥物的患者，能否同時服用奈瑪特韋片/利托那韋片組合包裝？

推薦意見：

推薦依據：

利托那韋對幾種細胞色素P450亞型具有高度親和力，可抑制CYP3A4和CYP2D6，誘導CYP2C9；同時對P-糖蛋白也具有一定的抑制作用。當奈瑪特韋/利托那韋與通過這些途徑代謝的藥物聯用時，會影響其療效或增加不良反應的發生風險。

抗心律失常藥物中的胺碘酮、決奈達隆和奎尼丁均由CYP3A4代謝，普羅帕酮被CYP2D6代謝。利托那韋與這些藥物聯用時可增加藥物的血藥濃度，增加心律失常的風險，甚至危及生命，因此臨床上禁止聯用。親脂類他汀（辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀）、大部分CCB類降壓藥物以及伊伐布雷定主要經由CYP3A4代謝，與奈瑪特韋/利托那韋片聯用可能會導致藥物的血藥濃度升高，增加不良反應的風險。部分ARB類藥物（厄貝沙坦、氯沙坦）和托拉塞米主要由CYP2C9代謝，聯用時會產生一定的相互作用，需加強監測。

由肝臟代謝的β受體阻滯劑（美托洛爾、普萘洛爾、卡維地洛）均是CYP2D6底物，但其與利托那韋聯用時并未產生具有臨床意義的相互作用；而ACEI類藥物主要經過尿液排除，與奈瑪特韋/利托那韋片無明顯的相互作用，可安全使用。

• 臨床問題三

已使用抗凝/抗血小板藥物的患者，聯用奈瑪特韋/利托那韋是否需要調整用藥?

推薦意見：

（一）抗凝藥物

推薦依據：

尚未對抗凝藥物與奈瑪特韋/利托那韋聯合給藥進行研究，利伐沙班在肝臟中部分代謝（通過CYP3A4、CYP2J2），在尿液中部分原型消除（通過P-gp和BCRP），與利托那韋合用使利伐沙班AUC和Cmax分別增加153%和53%。因此，應避免同時給予利伐沙班與奈瑪特韋/利托那韋。

阿哌沙班是CYP3A4和P-gp的底物，艾多沙班與達比加群酯是P-gp底物，聯合給藥導致出血的風險增加。在ENGAGE AF-TIMI 48（NCT00781391）中顯示，艾多沙班劑量減少50%可與其他P-gp抑制劑（不包括利托那韋）聯合使用。

達比加群酯（75 mg單劑量） 和奈瑪特韋/利托那韋（300/100 mg，bid） 聯合給藥使達比加群酯Cmax和AUC分別增加133%和95%（n=24），劑量調整是基于達比加群酯和達蘆那韋/考比司他的相互作用，與短期使用利托那韋相似。

華法林是由不同細胞色素代謝的對映體的混合物，其中R-華法林主要通過CYP1A2和CYP3A4代謝，而S-華法林（更有效）由CYP2C9代謝。利托那韋短期抑制CYP3A4，更可能導致國際標準化比值（INR）降低，因此需要頻繁監測INR。相比之下，普通肝素和低分子肝素不被CYP450酶代謝，可與奈瑪特韋/利托那韋共同給藥。

（二）抗血小板藥物

推薦依據：

尚未對抗血小板藥物與奈瑪特韋/利托那韋聯合給藥進行研究，替格瑞洛是直接P2Y12受體抑制劑，與CYP3A4強抑制劑 （如奈瑪特韋/利托那韋）合用，會引起替格瑞洛暴露量大幅增加，導致患者出血風險增加，應避免聯用。

氯呲格雷是一種前體藥物，在體內需通過CYP3A4、2B6、2C19和1A2轉化為其活性代謝產物發揮抗血小板作用，利托那韋為CYP3A4強抑制劑，利托那韋降低氯吡格雷活性代謝物的產生，氯吡格雷AUC減少51%，血小板抑制減少20%。

西洛他唑被CYP3A4和CYP2C19廣泛代謝，并在較小程度上被CYP1A2代謝，利托那韋增加西洛他唑的藥理活性，西洛他唑說明書中建議接受強效CYP3A4抑制劑的患者可劑量減少至50 mg bid使用。

• 臨床問題四

COVID-19可引起高凝狀態，在使用奈瑪特韋/利托那韋時如何聯用抗凝/抗血小板藥物？

推薦意見：

推薦依據：

COVID-19可引起高凝狀態，住院患者（通常是靜脈，但也可能是動脈）血栓栓塞的風險增加。因此，對于住院患者，除非存在禁忌，應接受血栓預防，肝素類藥物與奈瑪特韋/利托那韋不存在潛在相互作用，抗凝藥優選低分子肝素或普通肝素（HIT病史等除外）；若患者除COVID-19住院外還有抗凝的其他基礎適應證（如房顫），抗凝藥物需更換為肝素類藥物，以便在需要時更快地調整治療；若還有抗血小板治療的患者，奈瑪特韋/利托那韋與替格瑞洛禁止聯用，并可能會降低氯吡格雷活性代謝產物濃度，兩者需謹慎聯用，對于單抗血小板藥物治療的，需評估兩者聯用期間氯吡格雷療效短暫喪失是否可接受，對于雙抗血小板治療，由于血栓風險高，需換用其他抗病毒藥物并聯用肝素類藥物。

• 臨床問題五

正在使用常用免疫抑制劑的患者如何應用奈瑪特韋/利托那韋？

推薦意見：

（1）對于使用鈣調神經酶抑制劑（CNI）類免疫抑制劑的新冠感染患者，在可以密切監測免疫抑制劑的血藥濃度情況下，可考慮選擇奈瑪特韋/利托那韋。

（2）對于此相互作用管理經驗欠缺以及沒有血藥濃度監測條件，建議考慮使用其他抗新冠病毒藥物。

（3）在奈瑪特韋/利托那韋用藥期間，需調整免疫治療藥物的劑量（詳見用藥建議）。在重新啟用時，鑒于CYP3A酶恢復的時間存在個體差異，建議在2周內增加血藥濃度監測頻次，并在此基礎上進行劑量調整。

具體用藥建議如下：

推薦依據：

利托那韋是CYP3A強效抑制劑，可升高經CYP3A代謝的免疫治療藥物的血漿濃度，如環孢素、他克莫司、西羅莫司、甲潑尼龍等。由于環孢素、他克莫司、西羅莫司為窄治療窗藥物，這種相互作用可以引起免疫抑制劑明顯的藥物不良反應。一項對健康志愿者的研究表明，在利托那韋（100 mg每日一次）的穩定濃度下，24小時血藥濃度（C24）和AUC 0-inf分別比不聯用時高出15.8倍和5.8倍。對他克莫司藥代動力學的影響更顯著，劑量歸一化的他克莫司C24和AUC 0-inf分別增加了17倍和57倍。環孢素的半衰期從7h延長到25h，他克莫司的半衰期從32h延長至232h。一項利托那韋聯合西羅莫司治療HIV患者的研究推薦西羅莫司的劑量減少至1/10至1/20。

• 臨床問題六

已在用抗腫瘤治療藥物的患者，能否同時服用奈瑪特韋/利托那韋？

推薦意見：

（1）目前臨床常用的抗腫瘤藥物多數是CYP3A4和P-糖蛋白的底物和（或）抑制劑/誘導劑，因此和奈瑪特韋片/利托那韋片聯用時需注意藥物的相互作用。

（2）下表所示為奈瑪特韋片/利托那韋片與抗腫瘤藥物聯用時的相關藥學建議（藥品按照首字母排序，便于檢索）。

• 臨床問題七

奈瑪特韋/利托那韋和抗真菌藥物合用存在藥物相互作用嗎？應該如何聯用？

推薦意見：

推薦依據：

奈瑪特韋/利托那韋與三唑類抗真菌藥物合用，可能存在復雜的藥物相互作用。其中，三唑類抗真菌藥物通過細胞色素P450同工酶代謝，并抑制細胞色P450同工酶的活性，包括CYP2C19，CYP2C9和CYP3A4等，這些同工酶的抑制劑或誘導劑可能分別增高和降低三唑類抗真菌藥物的血藥濃度，而三唑類抗真菌藥物本身也會增高通過CYP450同工酶代謝藥物的血藥濃度。相互作用研究表明，伏立康唑與不同劑量的利托那韋合用，彼此的體內暴露均會出現下降；利托那韋可使酮康唑AUC上升3.4倍，Cmax增加34%；NMV-r與伊曲康唑或泊沙康唑合用時，可能會增加奈瑪特韋體內暴露量。艾沙康唑與奈瑪特韋/利托那韋聯用，艾沙康唑暴露增加，奈瑪特韋/利托那韋暴露可能降低。

• 臨床問題八

透析患者如何使用奈瑪特韋/利托那韋？eGFR＜30 mL·min-1的患者能否使用奈瑪特韋/利托那韋？CRRT患者如何使用奈瑪特韋/利托那韋？

推薦意見：

終末期腎病或透析患者在目前仍然缺乏充分的臨床數據，盡管說明書中認為不應使用，但該部分患者面臨重癥風險，在權衡利弊后，可考慮使用。

推薦依據：

奈瑪特韋的分子量為499.5D，藥動學研究表明，兩種成分的消除途徑分別是奈瑪特韋約35%由腎臟排出，70%與血漿蛋白結合；利托那韋主要由肝臟代謝，99%與血漿蛋白結合。奈瑪特韋的暴露量隨著腎功能損傷嚴重程度的增加而增加，由于缺乏相關研究數據，藥品說明書指出嚴重腎功能損傷患者（eGFR<30 mL·min-1，包括血液透析下的ESRD患者）不推薦使用。

目前有報道終末期腎病（ESRD）患者使用奈瑪特韋片/利托那韋片的研究，研究對4名接受間歇性血液透析的ESRD患者進行藥代動力學研究，結果顯示奈瑪特韋Cmax較非ESRD患者高4倍（4563 - 7898 ng/mL），但沒有觀察到奈瑪特韋的蓄積，且治療結束后幾天內血漿水平迅速下降。這些患者的給藥劑量為150mg/100mg，BID，血透當天在給藥2-6小時后開始透析治療。

另有研究針對8名嚴重腎損害患者的II期研究中（eGFR，30 ml/min/1.73 m2，非透析），單次服用100 mg奈瑪特韋后24小時的平均濃度為694.2 ng/ml（超過所需292 ng/ml的兩倍），但未見有劑量依賴性的不良反應。對于血透患者，建議第一天服用300mg/100mg，之后每天服用150mg/100mg，QD，血透當天在透析后使用。體重≤40kg的患者建議每48h服用150mg/100mg。

根據藥動學數據推測奈瑪特韋30%的游離藥物可能會被CRRT清除，其表觀分布容積為109.4L，理論上被CRRT清除的量可忽略不計；綜合考慮下，推測CRRT患者可以按正常劑量用藥。

• 臨床問題九

12周歲以下或體重小于40kg的兒童患者是否可以使用奈瑪特韋/利托那韋?

推薦意見：

推薦依據：

2021年12月22日，FDA批準奈瑪特韋/利托那韋用于12-17歲、體重≥40kg且伴有高風險因素的新型冠狀病毒感染青少年患者。目前奈瑪特韋/利托那韋尚未被批準用于6-12歲的兒童，但目前有一項針對18歲以下兒童的II/III期臨床研究正在進行，6-17歲少年兒童的用法用量根據輝瑞公司官方及Clinical Trails網站信息推薦。

另外需要注意的是，奈瑪特韋片含乳糖（176 mg/片），患有乳糖不耐受、總乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良等罕見遺傳代謝疾病的患兒不應服用此藥；既往有肝膽疾病、肝酶異常或者肝炎、黃疸的患兒應慎用。

• 臨床問題十

育齡期、妊娠期、哺乳期患者是否可以使用奈瑪特韋片/利托那韋片？

推薦意見：

（1）育齡期：建議在治療期間以及治療結束后7天應避免懷孕；

（2）妊娠期：建議僅在母體的潛在獲益大于對胎兒的潛在風險時使用；

（3）哺乳期：建議治療期間以及治療結束后7天停止哺乳。

推薦依據：

目前妊娠期婦女使用奈瑪特韋片/利托那韋片的臨床數據有限。利托那韋可安全用于HIV感染孕婦患者，基于奈瑪特韋和利托那韋的作用機制以及現有的動物研究，根據風險-獲益評估，NIH指南建議符合條件使用奈瑪特韋片/利托那韋片的妊娠或近期妊娠患者使用奈瑪特韋片/利托那韋片。此外，1項研究顯示7名接受奈瑪特韋片/利托那韋片治療的妊娠患者，除1名患者外（味覺障礙），其余患者完成療程后，沒有立即出現不良反應，也沒有觀察到對胎兒或新生兒的不良影響。

目前尚無哺乳期人群使用奈瑪特韋片/利托那韋片的臨床數據，尚不清楚奈瑪特韋是否會分泌至乳汁中，及其對母乳喂養的新生兒/嬰兒的影響或對乳汁分泌的影響。但動物研究顯示，當大鼠暴露于8倍的奈瑪特韋人體批準劑量時，后代出生17天后體重降低8%。關于人乳中存在利托那韋的報告有限。基于此，建議治療期間以及治療結束后7天停止哺乳。

尚缺乏妊娠期間使用本品的數據，因而不了解藥物相關不良發育結局的風險，建議育齡期女性在治療期間以及治療結束后7天應避免懷孕。利托那韋與激素類避孕藥聯用時可能降低后者療效，建議使用復方激素類避孕藥患者在治療期間及停用后的一個月經周期內使用替代避孕方法或額外的屏障避孕方法。

• 臨床問題十一

奈瑪特韋/利托那韋能否管飼給藥？應如何操作？

推薦意見：

（1）將利托那韋和奈瑪特韋直接壓碎并與水（約20~50ml）混合，通過飼管給藥；給藥后用適量水沖洗管路。混懸液建議臨用前配置。

（2）使用小孔徑管路（如空腸管）管飼藥物可能造成堵管，可適量增加溶媒后給藥。管飼營養液或食物不影響奈瑪特韋/利托那韋給藥。

（操作視頻二維碼）

推薦依據：

奈瑪特韋為薄膜包衣片劑，非緩釋或控釋制劑。奈馬特韋與利托那韋均可掰開、壓碎，并與蘋果醬、布丁或任何普通食品或液體（包括含乳制品）混合。基于I期研究表明，混懸液與整片藥物具有相似的藥代動力學。由于缺乏奈瑪特韋混懸液穩定性數據，建議臨用前配制。奈瑪特韋混懸液與利托那韋同時使用時，食物對其吸收影響不大，無需禁食后給藥。

參考文獻

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二、莫諾拉韋膠囊的臨床問題及藥學建議

• 臨床問題一

莫諾拉韋的藥物相互作用有哪些需要關注？

推薦意見：

目前尚未證據證實莫諾拉韋與其他藥物之間存在相互作用。

推薦依據：

莫諾拉韋和其活性成分NHC不是CYP酶或P-gp、BCRP轉運體的底物。體外研究結果表明，莫諾拉韋和NHC不是CYP1A2、2B6、2C8、2C8、2C9、2C19、2D6和3A4的抑制劑或OATP1B1、OATP1B3、OCT1、OCT2、OAT1、OAT3、MATE1、MATE2K、MRP2、MDR1和BCRP 13的抑制劑或CYP1A2、2B6和3A4的誘導劑。莫諾拉韋與合用藥物之間的相互作用目前尚無相關研究，從莫諾拉韋的代謝途徑推測該藥與其他藥物相互作用較少，為了慎重起見，應當加強臨床治療期間的藥品不良反應監測。

• 臨床問題二

莫諾拉韋在肝、腎功能不全的患者中是否需要劑量調整？

推薦意見：

（1）莫諾拉韋在肝功能不全的患者中無需調整劑量。

（2）莫諾拉韋在腎功能不全（包括eGFR<30 mL·min-1或血液透析）的患者中無需調整劑量。

推薦依據：

莫諾拉韋是N-羥基胞苷（NHC）的前藥，NHC會被細胞吸收，經細胞的合成代謝作用轉變為N-羥基胞苷三磷酸（NHC-TP），主要分布在脾臟和肺中。NHC會經過內源性嘧啶代謝相同的途徑代謝為尿苷與胞苷，然后排出體外。根據I期臨床及II/III期臨床及后續的群體藥動學分析，莫諾拉韋或NHC經腎臟和肝臟的藥物消除量極少，預計腎功能不全或肝功能不全對莫諾拉韋或NHC的PK參數的影響無顯著意義，因此該藥也沒有進行腎功能不全或肝功能不全人群的研究。在eGFR<30 mL·min-1或透析的患者中，尚無相關藥動學研究。一項在新型冠狀病毒感染腎移植受體患者群體（n=7）的研究發現，盡管有4例患者eGFR<30 mL·min-1，但未發現有調整莫諾拉韋劑量的必要，也沒有患者在使用莫諾拉韋期間發生不良反應。一項腎移植受體患者和血透患者的回顧性研究（n=36）中莫諾拉韋表現出較好的安全性和有效性，未發現血透患者有調整劑量的必要。此外，從莫諾拉韋的藥物消除途徑考慮，也暫無調整藥物劑量的必要。

• 臨床問題三

莫諾拉韋在未成年人患者中是否可以使用？

推薦意見：

未成年患者通常不建議使用，但在獲益大于風險、尚無替代藥物的情況下可在嚴密監護下謹慎短期使用，使用后并對該患者進行定期隨訪。

推薦依據：

長達3個月的毒理實驗發現莫諾拉韋量（≥500 mg/kg/Day，約為人體NHC暴露量的5倍）會影響大鼠股骨和脛骨的骨生長。大鼠使用莫諾拉韋（約為人體NHC暴露量4~8倍）、犬連續使用莫諾拉韋14天（50 mg/kg/Day，大致與人體NHC暴露量相當）、小鼠使用莫諾拉韋1個月（2000 mg/kg/Day，相當于人體NHC暴露量的19倍）均未發現骨及軟骨毒性發生。因此，未成年患者通常不建議使用，但在獲益大于風險且尚無替代藥物的情況下可在嚴密監護下謹慎短期使用，使用后并對該患者進行定期隨訪。

• 臨床問題四

莫諾拉韋在妊娠期及哺乳期患者是否可以使用？

推薦意見：

（1）不建議妊娠期患者使用莫諾拉韋。

（2）育齡期女性在使用莫諾拉韋治療期間和使用最后一劑后至少4天內應當采取嚴格的避孕措施。男性則在使用莫諾拉韋治療期間和使用最后一劑后至少3個月內應當采取嚴格的避孕措施。

（3）不建議哺乳期患者使用莫諾拉韋。

推薦依據：

目前尚無妊娠期婦女使用莫諾拉韋的相關臨床研究，但根據動物實驗發現莫諾拉韋可能會導致流產、子癇、胎兒體重降低、胎兒發育遲緩、致畸性等問題，因此不建議在妊娠期婦女中使用。育齡期女性在使用莫諾拉韋治療期間和使用最后一劑后至少4天內應當采取嚴格的避孕措施。男性則在使用莫諾拉韋治療期間和使用最后一劑后至少3個月內應當采取嚴格的避孕措施。目前尚無莫諾拉韋及其代謝產物NHC是否會出現在人類的乳汁中的報道，但在動物研究中，使用莫諾拉韋的大鼠哺乳的幼崽血漿中檢出了NHC，因此在使用莫諾拉韋治療期間和使用最后一劑4天內不建議進行哺乳，同時將乳汁吸出并丟棄。

• 臨床問題五

莫諾拉韋能否鼻飼給藥？如何操作？

推薦意見：

莫諾拉韋在無法整粒吞服的情況下可以打開膠囊進行鼻飼給藥。鼻飼給藥操作步驟：

（1）打開膠囊，分散于適量溫開水中，攪拌混合3分鐘。

（2）用注射器抽吸全部混合物。

（3）用20-50 mL滅菌水沖洗鼻飼管，上下搖動注射器使混懸液分散均勻后通過鼻飼管給藥，用20-50 mL滅菌水沖洗鼻飼管兩次即可。

（操作視頻二維碼）

推薦依據：

目前關于莫諾拉韋腸內給藥后的藥代動力學數據有限，II期臨床研究納入5名受試者通過鼻胃管（NG）或口胃（OG）管接受了至少一次劑量。口服給藥后的藥物濃度與NG/OG管給藥后的濃度范圍相同，藥代動力學沒有明顯差異。I期臨床研究表明，莫諾拉韋可以與食物同服，藥動學影響較小。對于不能耐受稀薄混懸液的患者，可以打開膠囊并與一勺酸奶或蘋果泥混合后通過鼻飼管給藥。

參考文獻

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2.https://www.cec.health.nsw.gov.au/__data/assets/pdf_file/0006/702816/Drug-guideline-use-of-molnupiravir-capsules-for-COVID-19.PDF

3. https://www.covid19-druginteractions.org/

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5. Villamarín M, Márquez-Algaba E, Esperalba J, Perelló M, Los Arcos I, Campany D, Moreso F, Len O. Preliminary Clinical Experience of Molnupiravir to Prevent Progression of COVID-19 in Kidney Transplant Recipients. Transplantation. 2022 Nov 1;106(11):2200-2204.

6. Poznański P, Augustyniak-Bartosik H, Magiera-?ak A, Skalec K, Jakuszko K, Mazanowska O, Janczak D, Krajewska M, Kamińska D. Molnupiravir When Used Alone Seems to Be Safe and Effective as Outpatient COVID-19 Therapy for Hemodialyzed Patients and Kidney Transplant Recipients. Viruses. 2022 Oct 9;14(10):2224.

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8.https://www.health.qld.gov.au/__data/assets/pdf_file/0019/1142074/molnupiravir-prescribing-guideline.pdf

9. Nakamura K, Fujimoto K, Hasegawa C, Aoki I, Yoshitsugu H, Ugai H, Yatsuzuka N, Tanaka Y, Furihata K, Maas BM, Wickremasingha PK, Duncan KE, Iwamoto M, Stoch SA, Uemura N. A phase I, randomized, placebo-controlled study of molnupiravir in healthy Japanese to support special approval in Japan to treat COVID-19. Clin Transl Sci. 2022 Nov;15(11):2697-2708.

• 臨床問題一

阿茲夫定的藥物相互作用有哪些需要關注？

推薦意見：

推薦依據：

阿茲夫定為P-gp底物及弱效P-gp誘導劑，在維拉帕米、丙磺舒、MK571或GF120918存在下，外排比降低50% 以上。

• 臨床問題二

阿茲夫定在肝腎功能不全患者中是否需要劑量調整？

推薦意見：

（1）建議中重度肝功能損傷（參考臨床試驗入組標準：谷丙轉氨酶/谷草轉氨酶≥3×ULN，或總膽紅素≥2×ULN）患者慎用阿茲夫定治療。

（2）腎功能不全者建議根據肌酐清除率來調整給藥劑量（見下表）。

推薦依據：

根據阿茲夫定在巴西開展的2項主要臨床研究，均排除了肝病患者（谷丙轉氨酶和/或谷草轉氨酶超過正常值上限 3 倍，或總膽紅素超過正常值上限的2倍）以及有已知肝病病史（Child-Pugh評分為B和C的肝硬化）的人群。此外，雖然這兩項臨床研究排除了腎功能不全（腎小球濾過率<70 mL·min-1，或肌酐超過正常值上限）的患者，但阿茲夫定說明書中提到以原形經腎臟排泄，排泄量占總排泄量 70% 以上。因此根據腎小球濾過率估算阿茲夫定給藥劑量公式所得劑量。由于阿茲夫定為水溶性藥物，推測其被透析清除，建議血液透析后給藥。

• 臨床問題三

阿茲夫定在未成年人患者中是否可以使用？

推薦意見：

不建議在未成年人患者中使用阿茲夫定。

推薦依據：

目前尚無未成年患者使用阿茲夫定的相關臨床研究。根據阿茲夫定在巴西開展的2項主要臨床研究，納入的患者年齡均排除了＜18歲患者。

• 臨床問題四

阿茲夫定在妊娠期及哺乳期患者是否可以使用？

推薦意見：

（1）不建議妊娠期患者使用阿茲夫定

（2）不建議哺乳期患者使用阿茲夫定，建議服藥期間及治療結束后4天暫停哺乳；

推薦依據：

目前尚無妊娠期或哺乳期患者使用阿茲夫定的相關臨床研究。根據阿茲夫定在巴西開展的2項主要臨床研究，排除了妊娠期、哺乳期以及6個月內計劃懷孕的患者，同時納入的患者年齡均排除了＜18歲患者。但根據動物實驗提示，大鼠胚胎-胎仔發育毒性試驗中，大鼠妊娠第 6~15 天經口給予阿茲夫定，1.5 和 5.0 mg/kg 劑量下產生胚胎及胎仔發育毒性；5.0 mg/kg 劑量下可引起胎仔骨骼發育遲緩；兔胚胎-胎仔發育毒性試驗中，兔妊娠第 6~18 天經口給予阿茲夫定，3.0 mg/kg 劑量下產生母體毒性，并產生胚胎及胎仔發育毒性，胎仔骨骼畸形率升高。

圍產期生殖毒性試驗中測定了大鼠乳汁中的阿茲夫定藥物濃度，結果顯示阿茲夫定可通過血乳屏障，經乳汁排出。

• 臨床問題五

還有哪類人群需要慎用阿茲夫定？

推薦意見：

曾患有胰腺炎或合并病毒性肝炎患者應慎用阿茲夫定治療。對于HIV患者如合并新冠肺炎目前僅有一項小樣本（12例）的臨床研究，也應慎重選用。如正在服用3種抗病毒藥物，需權衡利弊加用阿茲夫定。

推薦依據：

目前關于阿茲夫定在胰腺炎或合并病毒性肝炎患者中的臨床研究數據有限，但是一項III期的臨床研究（NCT04303598）中，排除了胰腺炎和臨床乙型肝炎表面抗原/丙型肝炎抗體陽性患者。

對于曾患有胰腺炎的患者應慎用阿茲夫定，主要是因為阿茲夫定和拉米夫定結構相似，同屬于核苷類逆轉錄酶抑制劑，化學結構上是核苷類似物，參考拉米夫定臨床數據，曾有接受拉米夫定治療后發生胰腺炎的案例報告，因此對于曾患有胰腺炎的患者應慎用阿茲夫定。

對于合并慢性乙型肝炎或丙型肝炎感染的患者是否可安全使用尚未進行臨床研究。同類產品研究提示，在有慢性乙型肝炎或丙型肝炎合并感染并使用聯合抗反轉錄病毒治療的患者中，發生嚴重的和可能致死性的肝臟不良事件危險性升高。阿茲夫定的II期臨床試驗172例患者的結果顯示，其肝酶（ALT、AST、γ-谷氨酰轉移酶升高發生率較高），因此在肝炎患者中使用阿茲夫定應慎重。慢乙肝患者如發生新冠肺炎，如使用阿茲夫定，需要聯用抗病毒力強、耐藥率低的藥物如恩替卡韋或替諾福韋、丙酚替諾福韋等，定期檢查肝功能或能避免嚴重不良反應。

艾滋病的治療方法主要是：“雞尾酒療法”，即具有不同的作用機理或針對HIV病毒復制周期中的不同環節的藥物聯合使用，從而避免單一用藥產生的耐藥性。對于HIV患者如合并新冠肺炎，在沒有抗HIV治療之前，可能不能單獨應用阿茲夫定。

• 臨床問題六

使用阿茲夫定常見的不良反應是什么？

推薦意見：

阿茲夫定最常見不良反應為頭暈、谷丙轉氨酶/谷草轉氨酶升高、γ-谷氨酰轉移酶升高、天門冬氨酸氨基轉移酶升高、中性粒細胞絕對值降低、嘔吐、血尿酸增高，屬于十分常見，發生率10%~100%；常見不良反應為皮疹、惡心、腹瀉發生率，發生率1%~10%。偶見血糖升高，淋巴細粒細胞計數降低。

推薦依據：

與研究藥物相關的不良事件中，阿茲夫定 2mg、3mg、4mg 劑量組發生率最高的不良反應均為頭暈（38.1%、59.5%、51.2%），其他常見的不良反應為丙氨酸氨基轉移酶升高（35.7%、23.8%、41.9%）、γ-谷氨酰轉移酶升高（14.3%、11.9%、32.6%）、天門冬氨酸氨基轉移酶升高（16.7%、11.9%、20.9%）、血尿酸升高（14.3%、11.9%、16.3%），其他不良反應還有血乳酸增高、低密度脂蛋白升等。此外，說明書特別警示了服用本品后可能會產生中性粒細胞絕對值降低，總膽紅素升高，谷草轉氨酶升高，血糖升高的現象。

• 臨床問題七

阿茲夫定能否鼻飼給藥？如何操作？

推薦意見：

阿茲夫定在患者無法吞服的情況下，可以碾碎進行鼻飼給藥。鼻飼給藥操作步驟：

（1）將阿茲夫定碾碎，分散于適量溫開水中，將其攪拌混合直至成混懸液。

（2）用注射器抽吸全部混合物，用20-50 mL溫開水沖洗鼻飼管，上下搖動注射器使混懸液分散均勻后通過鼻飼管給藥，沖洗鼻飼管兩次即可。

推薦依據：

從藥劑學角度來看，阿茲夫定片屬于直壓片，可以直接碾碎。

參考文獻

1. Liu Y, Liu B, Zhang Y, Peng Y, Huang C, Wang N, Jiang J, Wang Q, Chang J. Intestinal absorption mechanisms of 2'-deoxy-2'-β-fluoro-4'-azidocytidine, a cytidine analog for AIDS treatment, and its interaction with P-glycoprotein, multidrug resistance-associated protein 2 and breast cancer resistance protein. Eur J Pharm Sci. 2017 Jul 15;105:150-158.

2. Liu Y, Wang Y, Peng Y, Liu B, Ma F, Jiang J, Wang Q, Chang J. Effects of the antiretroviral drug 2'-deoxy-2'-β-fluoro-4'-azidocytidine (FNC) on P-gp, MRP2 and BCRP expressions and functions. Pharmazie. 2018 Sep 1;73(9):503-507.

3. 河南省藥學會《阿茲夫定治療新型冠狀病毒肺炎河南藥學專家共識》

4. Elmeliegy M, Vourvahis M, Guo C, Wang DD. Effect of P-glycoprotein (P-gp) Inducers on Exposure of P-gp Substrates: Review of Clinical Drug-Drug Interaction Studies. Clin Pharmacokinet. 2020 Jun;59(6):699-714.

5. 阿茲夫定片（捷倍安）藥品說明書（國家藥品監督管理局，2022年7月25日核準，2022年7月28日修改）

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7. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05033145?term=Azvudine&draw=1&rank=2

8. 廣東省藥學會《新型冠狀病毒肺炎抗病毒治療臨床藥學指引（2022.12.07更新版）》

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13. https://beta.clinicaltrials.gov/study/NCT04303598?distance=50&term=Azvudine&rank=8

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