導讀：免疫療法是癌癥治療的一大進步，但它并非對所有患者都有效。在某些情況下，它甚至會導致腫瘤“超進展”。最近，有研究團隊發現了一種機制，揭示了一部分患者在接受免疫療法時腫瘤會生長而不是縮小的原因。

近日，密歇根大學羅格爾癌癥中心的研究人員在Cancer Cell上發表了題為“Intersection of immune and oncometabolic pathways drives cancer hyperprogression during immunotherapy”的研究論文。該研究使用了患者和小鼠模型的腫瘤樣本來研究免疫治療未減緩疾病進展，反而致使腫瘤惡化時所涉及的分子途徑。

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2022.12.008

免疫治療時部分患者出現快速癌癥進展

免疫檢查點阻斷(ICB)可以產生持久的抗癌反應。雖然很多患者在免疫治療中取得了長期生存獲益， 但也有部分患者在免疫治療后出現腫瘤快速進展現象，稱為超進展（hyperprogressive disease,HPD）。

HPD的發生率在不同的腫瘤類型中以及不同的研究中的差異較大，約在4%-29%之間。其中，在黑色素瘤中發生率為9%，非小細胞肺癌為8%～21%，胃癌為11%，頭頸部鱗狀細胞癌為29%。HPD影響患者的預后，但目前尚不清楚腫瘤在ICB過程中是如何加速進展的。

在這項新研究中，研究人員發現，免疫治療后惡性腫瘤的成纖維細胞生長因子2 (FGF2)和β-catenin信號水平升高。此外，小鼠模型表明，來自CD8+ T細胞的基因信號干擾素γ通過重新連接腫瘤的代謝途徑導致超進展性疾病。

腫瘤代謝重編程驅動癌癥過度進展

在研究過程中，研究人員猜測，患有超進展性疾病的患者的免疫細胞更少，如CD8+T細胞和干擾素γ基因特征。然而，那些沒有從免疫治療中獲益的患者卻與那些獲益巨大的患者有相似的CD8+T細胞浸潤。研究團隊假設，患者的超進展性疾病是免疫治療本身的結果，需要在實驗小鼠模型中進一步研究這一有爭議的觀察結果。

團隊想知道，在患者接受免疫治療之前，是否有生物標志物可以預測他們是否會因治療而患上超進展性疾病。他們發現，答案在于免疫原性、代謝和致癌途徑的交叉。靶向干擾素γ、FGF2和β-catenin的基因信號軸可以防止臨床前模型的超進展。

具體來說，在動物模型中，研究人員發現，T細胞來源的IFNγ促進腫瘤FGF2信號傳導，從而抑制PKM2活性和降低NAD，導致SIRT1介導的β-catenin去乙酰化減少以及β-catenin乙酰化增強，最終重編程腫瘤干細胞。在臨床前模型中，研究人員靶向IFNγ-PKM2-腺苷軸，成功預防了HPD。

研究摘要圖

研究意義

總之，這項研究表明，通過IFNγ-PKM2-腺苷級聯的核心免疫原性、代謝性和致癌途徑的相互作用是ICB相關HPD的基礎。

共同第一作者Weiping Zou表示，免疫療法通常被認為是有益的，但現在的證據表明，對于一部分患者來說，它不僅對患者沒有好處，而且可能有害。因此在免疫治療前識別這部分患者將會變得非常重要。

參考資料：

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2022.12.008

https://medicalxpress.com/news/2023-01-gene-rewires-tumors-immunotherapy.html