新冠，一個從2020年至今，甚至往后很多年我們都無法逃避的問題。

目前全球已有多款COVID-19疫苗獲批上市，多國正在有序推進疫苗的接種計劃，但獲批的抗新冠病毒藥物卻只有1款瑞德西韋。

縱觀過去幾十年，從1963年第一款獲批的抗病毒藥物碘苷（idoxuridine）開始，像HIV、乙肝病毒、丙肝病毒等所致的慢性感染都獲批了相關的藥物，但人類抗病毒藥物的開發仍然十分緩慢。

來源：參考資料[1]

是什么限制著抗病毒藥物的研發呢？這要從抗病毒藥物的獨特機制說起。

抗病毒藥物的作用機制

病毒有著極為簡化的結構，在侵入宿主細胞內部后，病毒會“欺騙”細胞為其完成基因的復制和衣殼蛋白的生產。組裝完畢后的新病毒會從細胞中脫出去感染新的目標。

病毒生命周期的每一步，包括進入活細胞、生物合成、組裝和釋放，它的蛋白質或基因都需要與宿主分子進行相互作用，抗病毒藥物正是利用了這一過程，通過模仿宿主分子來干擾病毒的生命周期，從而減少病毒的傳播。

但抗病毒藥物并不能直接消滅病毒，所以在一定程度上需要人體的免疫系統來清除病毒。因此在病毒數量很低時，盡早開始抗病毒治療，才能最大限度發揮抗病毒藥物的作用。

抗病毒藥物的研發難點

抗病毒藥物開發有幾個難點，限制著抗病毒藥物的開發。

首先，1款理想的抗病毒藥物需要在阻止病毒的同時不破壞健康細胞的正常功能。病毒的生存代謝依賴于宿主細胞，因此自身無法提供多樣化的靶點，這一點不像抗生素，抗生素可作用于細菌獨特的細胞壁。

其次，天然的抗病毒藥物非常少，所以大部分抗病毒藥物需要科學家從頭進行創造。此外，抗病毒藥物的形狀可能會受到功能的限制，藥物想要“以假亂真”干擾病毒的復制，有時需要獨特的形狀適配。

雖然研發條件苛刻，但抗病毒藥物的重要性無法替代。例如，丙肝能變為一種可治愈的慢性病，正是得益于抗病毒藥物的功效。

COVID-19戰場上的抗病毒藥物

在過去的一年中，備受矚目的瑞德西韋經歷了它的大起大落。

瑞德西韋是一種核苷酸類似物，能代替腺嘌呤核苷酸參與RNA鏈的合成并抑制RNA依賴性RNA聚合酶（RdRp），阻礙病毒的大量復制。

來源：參考資料[5]

2020年1月31日，《新英格蘭醫學雜志》報道了美國首例新冠病毒確診患者在住院第7天接受了瑞德西韋靜脈輸注，其癥狀得到了迅速的改善，氧飽和度也恢復到了94%~96%。

來源：參考資料[6]

一時間，瑞德西韋被視為“人民的希望”，還未上市的它，不僅被批準作為同情用藥，還得到了緊急授權。

但瑞德西韋之后的臨床表現卻沒有十分令人滿意，最終WHO在2020年11月基于多項試驗數據發文表示：“尚無證據證明瑞德西韋可改善新冠病人存活率，不建議對住院患者使用”。

一個瑞德西韋暫時“倒下”了，在新冠戰場上，還有哪些抗病毒的希望藥物即將站起來？

目前最有希望的藥物之一是默沙東與Ridgeback Biotherapeutics開發的molnupiravir（EIDD-2801/MK-4482）。

在3月10日的CROI 2021會議上，默沙東與Ridgeback報道了molnupiravir的臨床IIa期試驗結果。

202例在7天內出現COVID-19癥狀的患者在服用molnupiravir 5天后，鼻咽拭子中傳染性病毒分離培養的陽性率為0%（0/47），而安慰劑組患者為24%（6/25）。而且藥物是安全的，在報告的4種嚴重不良事件中，沒有一種被認為與研究藥物有關。

與瑞德西韋不同，molnupiravir是一款口服抗病毒藥物，作為一種核苷類似物N4-羥基胞苷（NHC）的前體藥物，具有針對多種病毒的廣譜抗病毒活性，包括MERS-CoV和SARS-CoV-2，此前它也被視為是“口服瑞德西韋同類藥物”。

來源：Drugbank

此次臨床結果的公布雖然不及瑞德西韋當時的沖擊力，但molnupiravir的希望也不言而喻了。

吉利德目前正在研發一款瑞德西韋吸入式制劑，羅氏也有多款抗新冠病毒藥物正在研發中，詳見下表。

表1 部分靶向RdRp的在研抗新冠病毒藥物

來源：NextPharma數據庫

下一次像新冠一樣的全球疫情何時到來，我們并不知曉，但現在我們有了眾多疫苗和在研的抗冠狀病毒的藥物。在新冠大流行中，前仆后繼的科研人員為我們帶來了疫苗的超速開發和獲批，未來科學的方向，就是消滅新冠疫情的方向。

專家點評

騰盛博藥 藥物化學研發部負責人 徐連紅博士

抗病毒藥物研發的難點與出路

病毒是一種傳染因子，它的生物結構決定了大部分病毒具有高度變異性。長時間使用一種藥物會大概率引起病毒抗藥性，從而導致治療失敗。

對于流感一類的急性病毒感染，一般需要新一代藥物或者不同作用機制的藥物來克服對上一代藥物有抗藥性的變異。比如新一代神經氨酸酶抑制劑正在積極研發中，用以克服流感病毒對達菲產生的變異。不同作用機制抗流感藥物，如聚合酶酸性內切酶抑制劑Xofluza，也對具有神經氨酸酶抑制劑抗藥性變異病毒有效。

對于需要長期治療的病毒感染，通常二、三個病毒藥物聯合治療可以有助于克服抗藥性，比如治療HIV三藥聯合藥物Genvoya和治療HCV的二藥聯合藥物Epclusa。這需要發現多個具有成藥性的靶點，并由此研發出藥物。另一個就是研發出具有高遺傳突變障礙（generic barrier）的藥物，有助于減少抗藥性及提高成功幾率。

抗病毒藥物發揮功效的關鍵

呼吸道病毒，比如流感病毒和新冠病毒的感染及癥狀比較短暫，治療呼吸道病毒也相對具有挑戰性，需要在感染早期盡早進行治療，以取得治療成功的極大化。

抗病毒藥物在暴露后預防（post exposure prevention）及預防方面也可以發揮更積極的作用?，F在抗HIV藥物已在預防艾滋病感染方面發揮了積極作用，極大降低了感染率。同時抗流感藥物也用于暴露后預防。希望不久的將來有藥物可以應用于預防及暴露后預防新冠肺炎。

瑞德西韋后的“下一個希望”

治療新冠肺炎的藥物研究在新冠表面spike蛋白的中和抗體方面取得了一定的進展。由于新冠的表面蛋白較易變異，可以預計針對中和抗體的抗藥性新冠病毒突變株遲早會出現。相反，有一些高度保守的酶，比如核酸聚合酶（RNA polymerase）、蛋白酶（protease），相對變異速度較慢，可能是更好的靶點。

Remdesivir是聚合酶抑制劑，但是它的生物活性相對不高，同時現階段只能iv給藥，對它的廣泛應用有一定的阻礙。

而molnupiravir最初是因為研發流感病毒藥物而被發現，它并不是為新冠而設計的藥。它本身分子結構賦予它獨有的結合模式。Molnupiravir有兩個互變異構體，在一個異構體中，分子上的肟形式模仿尿苷，與腺苷匹配，而另一個互變異構體模仿胞苷并與鳥苷匹配。相關研究結果顯示，molnupiravir對病毒抗藥性變異有很高的遺傳障礙，molnupiravir也具有比較廣泛的抗病毒效果。另外，molnupiravir可以口服給藥，比remdesivir提高了捷便，有可能在預防上起到作用。

Molnupiravir有希望成為第二代、口服“人民的希望”。Molnupiravir對需要短期治療的病毒的效果可以在后續的臨床結果中看到，對一些需要長期治療的病毒，還需要進一步研究其安全性。

我們期望將來可以研發出生物活性進一步提高、成藥性進一步改善的聚合酶抑制劑，同時也期望能看到以抑制新冠蛋白酶的藥物得到應用。

抗病毒藥物研發路上的騰盛博藥

抗病毒藥物研發是騰盛博藥一個重要方向，騰盛博藥團隊在乙肝治愈、新冠肺炎治療和抗艾滋病領域都有投注了研發力量。在乙肝領域，我們開發了針對乙肝患者B-細胞和T-細胞的治療性疫苗BRII-179，以及以HBV為靶點的siRNA療法BRII-835。BRII-179、BRII-835及核酸藥物的聯合治療現在進入臨床II期，同時BRII-179、BRII-835和干擾素這三種藥物的不同組合方式也進入臨床實驗。

在抗擊COVID-19方面，我們正在研發人源非競爭性中和抗體BRII-196和BRII-198，這兩款分子目前在臨床II期。

在艾滋病領域，我們開發了旨在提升HIV感染病人生活質量的每周服藥一次單一片劑治療方案，包括已經進入臨床試驗的BRII-732和BRII-778。我們期待，這些候選分子在后續的開發中均能取得積極的結果，為不同疾病領域的抗病毒斗爭提供新的、更強效的“彈藥”。