2020年，PD-1/PD-L1藥物全球銷售額逼近300億美元。在眾多玩家當中，Keytruda以143.8億美元的戰績占據這個市場的近半壁江山。Keytruda為何能遙遙領先？

2020年PD-1/PD-L1市場表現

有人說Keytruda是憑借適應癥積極拓展下的市場空間取勝，也有人認為Keytruda是以營銷致勝。無論如何，對于一款想成功商業化的新藥產品，覆蓋盡可能多的人群和打造超越對手的營銷能力顯然是至關重要的，這背后實則離不開以這兩個目標為導向的商務拓展（BD）策略。BD策略究竟是如何影響Keytruda開發的？國內的PD-1藥物采取了什么樣的BD策略？PD-1藥物的BD策略對未來創新藥開發有何啟示？

OK大戰，BD先行

Keytruda為何能在戰績上反超Opdivo？業內通常認為前者在全球獲批20多項適應癥尤其是在肺癌領域的“天王山”勝利起著決定性作用。此外，也離不開默沙東在渠道覆蓋和商業推廣方面的大力投入，其2020年銷售費用155億美元，占營收總額的33%。

還有一種觀點認為，無論是產品本身過硬還是渠道營銷能力扎實，皆離不開默沙東在Keytruda誕生之初制定的頗具遠見的BD戰略。尤其是默沙東在開發過程中采取了積極外向型的BD策略，這與百時美施貴寶（BMS）優先與自身產品聯合用藥的內部拓展策略有很大不同。換句話說，兩家公司針對PD-1藥物開發進行BD工作的不同眼光和策略為二者之后的業績曲線相背而行埋下伏筆。

俗話說，抗腫瘤市場得肺癌患者得天下。以肺癌適應癥開發為例。2015年年初，也就是K藥和O藥斬獲首個適應癥之后的半年里，默沙東和BMS分別與禮來達成了腫瘤免疫學戰略合作。只不過，前者選擇的是上市10年的老藥Alimta（培美曲塞），后者選擇了是在研藥物galunisertib（ALK5抑制劑）。

同年11月，默沙東宣布擴大與禮來合作，在一項關鍵性III期研究中評估Alimta與Keytruda一線治療非鱗狀非小細胞肺癌的療效和安全性。諸多業內人士認為，正是這起合作深化及后續的一系列臨床驗證，解決了Keytruda單藥無法覆蓋的適應癥，且不需要考慮患者PD-L1表達狀態，奠定了其在肺癌領域的地位，還憑借KEYNOTE-189研究建立了壓倒性優勢。

彼時，BMS因Opdivo與galunisertib聯合不達預期而將更多資源放在了內部另一款上市產品Yervoy（伊匹木單抗）的聯用上。遺憾的是，這兩款藥物的聯合用藥試驗最終證明其在非小細胞肺癌領域仍然需要考慮PD-L1表達狀態，并且在廣泛期小細胞肺癌治療中未達預期（臨床代號CheckMate451）。

嘗到外向型BD合作甜頭之后，K藥在選擇合作伙伴（CP）方面也更加開放，先后與奧拉帕利（阿斯利康）、侖伐替尼（衛材）等產品進行了深度捆綁開發。而據默沙東2020年財報披露，目前開展的1400多個臨床試驗中，與其他腫瘤治療途徑結合的臨床試驗超過1000多個，其中絕大部分是來自于BD合作。

OnCusp Therapeutics創始人袁斌曾負責默沙東腫瘤藥物全球商務拓展工作。他在兩年多時間里達成近30項Keytruda聯合用藥的BD交易，被腫瘤一線醫生津津樂道的“可樂組合”（Keytruda+Lenvima）的首次嘗試就是由他主導完成。

他向醫藥魔方記者解釋稱：“不僅僅是肺癌適應癥，默沙東在2015年前后開發K藥的BD戰略是非常激進的，可以說不設限。無論是大公司還是小公司，只要與產品戰略一致，我們是盡可能建立合作，這與其它PD-1/PD-L1廠家更傾向于與內部產品聯合的策略顯然是存在一定差異。”

國產PD-1，借BD進軍海外市場

從“OK”大戰的例子中不難看出，開展BD合作對拓展藥品商業價值的作用不可估量。一些好的商業化合作，甚至可能會扭轉乾坤，讓原本并不處于領先的產品后來者居上。與O藥、K藥類似，為自己的PD-1/PD-L1產品尋找最佳聯用“搭檔”實際上已是這個賽道各個玩家的通識，I藥、T藥的動作皆如此。

那BD策略在國產PD1的商業競爭中又扮演了怎樣的角色呢？

以第一梯隊的君實、信達、恒瑞、百濟為例，在最早憑借黑色素瘤或者淋巴瘤等“小適應癥”實現上市之后，各家PD1藥物最首要的競爭維度就是醫保談判、成本與定價等，其次是在肺癌、肝癌等大適應癥上的開發進度比拼，再遠一些則是產能儲備。迄今為止，4家國產PD-1生產企業均已建立年產量超過1000公斤的原液生產線，并且將享受醫保的患者年治療費用控制在3萬元以內。

至于外部BD合作，國產PD1同樣也進行了積極的嘗試，選擇的聯用藥物包括培美曲塞、白蛋白紫杉醇、卡鉑等經典化療藥物或貝伐珠單抗等靶向藥，已有多個新適應癥獲批或即將批準，不過走在前面的聯合對象多是出自企業內部，來自外部的系統產品進展相對較慢。

整體來看，國產PD1在適應癥開發上的聯用策略無太多出人意料之處，讓人印象最深的還是國產PD1借助與跨國藥企的BD合作來拓展國際市場，并提前兌現了一部分商業收益。

據醫藥魔方NextPharma顯示，在PD-1/PD-L1領域，由國內公司授權給國外藥企的頻次接近20次。其中比較典型的案例是百濟、信達、君實等企業將其PD-1海外商業化權益授權給諾華、禮來以及Coherus等跨國公司，不斷刷新中國項目出海交易總額的記錄。

上述PD-1的合作交易對于國內創新藥BD有何啟示？杏澤資本管理合伙人強靜告訴醫藥魔方，目前國內產品以fast follow為主，license out的首要條件是產品必須具有創新點和差異性；而license in競爭越來越激烈，對中國市場空間和特點的深刻理解是主導BD的黃金準則。

站在投資者角度，強靜表示，一般情況下，投資人會基于產品緯度和BD團隊兩個方面來評估創新藥公司的BD能力。在他看來，產品的差異性是決定能否開展BD的關鍵；其次，洞悉并準確把握對方的需求，且能夠將對方需求與自家產品差異性結合，是優秀BD團隊完成交易的突破點。

結語

對于藥企而言，賭什么賽道和靶點、選什么品種、挑哪個合作伙伴、合作框架怎么談，如何實現較高銷售目標，皆是BD戰略的重要部分。創新藥參與全球化競爭已經成為大勢所趨，BD能力不僅是創新藥公司的重要戰略武器，也逐漸成為公司整體實力的重要拼板，中國藥企也應對此予以重視。