近20年無新藥面世，研發失敗率99%！阿爾茨海默癥難在哪？

來源：藥智網|乖扁豆

預計2050年，全球阿爾茨海默癥（AD）患病人數將達到1.316億人，全球每3秒就約有1名新增的AD患者，用于AD的治療費用將達6萬億美元。

中國65歲以上老人AD的發病率為4%~6%，目前國內各類癡呆癥患者約為600萬，患病人數每20年將翻一番。

面對如此龐大的患病人群，人類卻無計可施。

近20年來，藥企在AD新藥領域的研究幾乎全軍覆沒，上市的藥物基本只能延緩而無法有效治愈，這為AD的治療蒙上了厚厚的陰云。

AD的復雜性是這個時代最困難的醫學挑戰之一。

制藥巨頭紛紛“折戟”

阿爾茨海默癥（AD）新藥研發失敗率高達99.6%，進入21世紀以來，已有超過320項臨床試驗宣告失敗，成為最出名且讓最多藥企折戟的“大坑”。

2016年，禮來研發的治療AD的solanezumab三期臨床沒有達到主要臨床終點，盡管這種藥曾經被華爾街分析師寄予厚望，預測一年至少數十億甚至上百億美元的銷售額；

2018年，禮來和阿斯利康宣布終止治療AD的全球三期臨床試驗項目lanabecestat（BACE抑制劑）…

2020年，渤?。˙iogen）和衛材（Eisai）合作的AD藥物Aducanumab報道稱在III臨床顯示出“確鑿的有效性證據”，卻遭到FDA專家組的多票否決，前途渺?！?/span>

除了以上公司制藥巨頭，輝瑞、強生、羅氏等制藥巨頭的多個AD新藥項目均遭慘敗，且大多數倒在了三期臨床，據美國藥物生產與研發協會的33家跨國企業會員表示，已經有超6000億美元“打水漂”。

與一般的新藥開發可以從失敗中尋找蛛絲馬跡實現突破不同，面對AD領域眾多失敗的數據，科學家基本一籌莫展，似乎找不到共性規律和突破口。

事實上，目前還不清楚這種疾病的許多決定性分子特征是病因、影響、機制還是進展跡象，這加劇了識別和選擇新藥可行靶點的困難，就好比我們還難以窺視黑洞的全貌，卻想要著急破解黑洞形成的規律。

致病機制成迷

阿爾茨海默癥最早的記載可追溯到1906年，由德國醫生Alois Alzheimer發現。在1911年，他首次提出該疾病，并命名為“阿爾茨海默癥”。

目前，阿爾茨海默病的病因和發病機制尚不完全明確，被廣泛接受的致病假說有如下5種：

1、β淀粉樣蛋白（Ａβ）神經毒性假說

Ａβ是AD患者腦內老年斑的主要成分，由淀粉樣蛋白前體蛋白（APP）剪切而成。AD患者β分泌酶－1（BACE-1）活性異常增高，中樞系統清除Ａβ能力下降，聯合導致Ａβ增加。

Ａβ沉積形成斑塊，誘導線粒體功能障礙，促進氧化應激引起神經元死亡，導致患者認知下降。Ａβ對多種受體有高親和力，可抑制煙堿型受體（nAChR）活性，降低長時程增強效應（LTP），引起學習和記憶障礙。

Ａβ沉積還會誘導小膠質細胞產生活性氧簇，通過引起神經炎癥，誘導神經損傷。

2、膽堿能損傷假說

乙酰膽堿（ACh）是介導學習和記憶的主要神經遞質，AD患者腦內膽堿能神經元損傷和ACh水平下降可能是認知障礙的重要原因。

3、神經元纖維纏結假說

Tau是微管相關蛋白，可維持軸突運輸和微管穩定。生理情況下，tau磷酸化和去磷酸化處于動態平衡；病理條件下，tau磷酸化速率高于去磷酸化，導致tau磷酸化異常升高，促進神經纖維纏結產生，進而誘導神經損傷和認知障礙。

4、神經炎癥假說

AD患者腦內小膠質細胞和星型膠質細胞異常激活，可分泌白細胞介素－6（IL-6）、腫瘤壞死因子－α（TNF-α）等促炎因子，誘導神經炎癥，造成神經元死亡。

膠質細胞產生的一氧化氮合酶、環氧合酶－2等還可通過促進氧化應激水平，誘導神經炎癥發生。

5、谷氨酸興奮毒性假說

谷氨酸是內源性興奮神經遞質，在中樞神經信號傳導中發揮重要作用。

但AD進程中神經元死亡釋放大量谷氨酸，導致突觸間隙谷氨酸濃度異常增加，過度激活NMDAR，介導細胞外Ca2+內流，阻礙正常神經信號傳導，引起神經元凋亡并導致認知障礙。

針對不同的致病假說大致的治療策略分類如下表（表1）：

針對不同的致病假說大致的治療策略分類

此外，臨床前實驗模型的制約因素以及早期診斷的局限性是研發AD新藥的另外兩大挑戰。

臨床前的AD大鼠實驗的結果轉化到人類身上非常有限，沒有經過驗證的非侵入性生物標志物，臨床上很難診斷AD。

只有當臨床癥狀更明顯時才能確定，這也導致診斷經常延遲，而重度的癥狀已經出現神經元死亡等現象，藥物干預基本不可逆，最終無計可施。

上市藥品市場情況

近20多年來，美國FDA僅批準6個阿爾茲海默癥的治療藥物，即他克林、多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏、美金剛和美金剛多奈哌齊復方制劑。

這些藥物只能控制或改善認知和功能癥狀6-12個月，但不能阻止或顯著延緩病情的進一步發展。（他克林由于肝臟毒性較強，會產生較為明確的急性肝損傷，現已退市）

在專利藥到期、仿制藥上市和新藥貧乏的形勢下，2019年全球AD原研藥市場規模僅為32.74億美元左右，呈現出逐年緩慢下滑的態勢。

表2 FDA批準阿爾茨海默癥治療藥物

FDA批準阿爾茨海默癥治療藥物

我國已批準用于治療AD的藥物主要有AChEI和NMDA受體拮抗劑、促智類輔助治療藥物、新獲批的GV-971（通用名：甘露特鈉）

表3國內抗癡呆藥物

國內抗癡呆藥物

據資料顯示，2019年國內公立醫院抗癡呆藥物市場規模為86.58億元，市場規模呈逐年下降趨勢。

2019年，促智類藥物在抗癡呆藥物中市場規模占比82%，膽堿酯酶抑制劑占比12%，NMDA受體拮抗劑占比6%。

占比最高的促智類藥物近年被納入輔助用藥重點監控名單，市場銷售受到極大影響，因此整個抗癡呆藥物市場規模出現下滑。

圖1國內公立醫院抗癡呆藥物市場情況（億元）

然而，剔除促智類藥物后的抗癡呆藥物市場規模近年呈穩步上升態勢。

2019年市場規模為15.39億元，2014-2019年CAGR為16%，市場規模持續升高也顯示出我國抗癡呆藥物需求的增長。

圖2國內公立醫院抗癡呆藥物（剔除促智藥）市場情況（億元）

國內公立醫院銷售的主流抗癡呆藥物（剔除促智藥，甘露特鈉暫未被統計）中，多奈哌齊銷量最好， 2015-2019年間的平均復合銷售增速為12.28%；

其次為鹽酸美金剛，過去5年的平均復合銷售增速為14.55%。這兩者占據國內公立醫院銷售金額超過85%，市場優勢明顯。

AD治療藥物國內公立醫院市場情況（百萬元）

國內AD治療藥物簡介

1、膽堿酯酶抑制劑

膽堿酯酶抑制劑（ChEIs）增加突觸間隙乙酰膽堿含量，是現今治療輕中度AD的一線藥物，主要包括多奈哌齊、卡巴托汀、加蘭他敏和石杉堿甲。

ChEIs除可改善AD患者認知功能、整體功能和日常功能外，對精神癥狀也有改善作用。

多數患者對ChEIs具有較好耐受性，部分可出現腹瀉、惡心、嘔吐、食欲下降和眩暈等不良反應。

2、NMDA受體拮抗劑

美金剛是另一類AD治療一線藥物，是FDA批準的第一個用于中重度癡呆治療的藥物。

它對于治療中、重度AD可改善認知功能、日常生活能力、全面能力及精神行為癥狀。

臨床中明確診斷的中重度AD患者可以選用美金剛或美金剛與多奈哌齊、卡巴拉汀聯合治療，對出現明顯精神行為癥狀的重度AD患者，尤其推薦膽堿酯酶抑制劑與美金剛聯合使用。

3、促智類藥物

促智類藥物是一類能促進學習、增強記憶力的神經系統藥物。

促智藥物治療是早期AD患者治療的主要手段，該病的早期藥物干預雖然不能完全逆轉患者的病情，但可以明顯的改善患認知功能具有一定作用。

目前臨床上在進行AD治療時，會適當選用長春西汀、腦蛋白水解物、奧拉西坦或吡拉西坦等促智類作為AD患者的協同輔助治療藥物。

4、腸道菌群調節藥物

GV-971藥品通用名為甘露特鈉，甘露特鈉是以海洋褐藻提取物為原料，制備獲得的低分子酸性寡糖化合物。

GV-971通過重塑腸道菌群平衡、降低外周相關代謝產物苯丙氨酸/異亮氨酸的積累，減輕腦內神經炎癥，進而改善認知障礙，達到治療AD的效果。

圖4 AD進程中“腸腦軸”調節示意圖及GV-971干預策略

進入21世紀以來，全球進入老齡化社會，老年人的健康成為社會熱點。

而目前全球每年用于AD治療費用超過6千億美元，給社會帶來了繁重的經濟負擔。

老年癡呆癥仍然沒有可靠療法，或許“多靶點協同干預”是一個不錯的策略。由于進入癡呆期后AD的神經病理改變已不可逆轉，所以防治重點前移的措施勢在必行。

從防控策略上來看，AD可以借鑒腦卒中的防治模式，采取三級預防的防控措施：一級預防要強調AD危險因素的控制，二級預防應該提前到AD的早期MCI階段，三級預防在于延緩AD患者認知功能損害的進程。

期待革命性突破出現的那一天，讓所有患者都可以永遠年輕并快樂地生活著。

注：文章資料來源Cell Research、科工力量、各大數據庫等。

責任編輯：八角

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