來源：藥智網/森林

自1986年美國FDA批準了第一個單克隆抗體OKT3（muromonab-CD3），據今已有35年歷史。如今，抗體藥物每年占據FDA批準新藥的五分之一。截至目前，美國FDA累計批準的抗體藥物已超過100款。與獲批數量持續增長相對應的是全球抗體藥物市場的節節攀升，2020年市場規模已超過1500億美元。

近日，Nature Reviews Drug Discvoery期刊發表了一篇綜述文章，分析了美國FDA批準的100款抗體藥物的總體格局。

抗體藥物邁入爆發期

雖然抗體藥物發展已有35年歷史，但在獲批的100款抗體藥物中有50款是在2015年-2021年期間獲批的。下圖為FDA歷年批準抗體藥物的情況。

圖1 美國FDA 每年批準的抗體藥物分別

來源：參考資料1

據統計，在2020年藥物銷售20強名單中，抗體藥物占據8席，這8種抗體的累計收入為693億美元。其中修美樂2020年銷售額達到203.9億美元，約1320億元人民幣，相較于2019年的197.3億美元增長3.4%。默沙東的PD1-1抑制劑“K藥”2020年銷售收入143.8億美元，是最有潛力超過修美樂，成為新一代藥王的單抗藥物。

表1 2020年抗體藥物銷售排行

數據來源：Fierce Pharma，藥智數據整理

單克隆抗體之所以備受藥物開發者關注，得益于其對細胞表面靶抗原具有出色的特異性和親和力。而且相較于過去藥物化學家可能需要花費數年時間來尋找對特定靶標具有活性的小分子，抗體的發現可能僅需幾個月。根據Reichert對2005年至2014年間進入臨床的569種抗體的分析，從I期臨床到獲得批準，總體成功率為22％，抗體在試驗中成功的可能性是小分子的兩倍。

圖2 抗體的形式

來源：參考資料1

熱門靶點競爭激烈

盡管抗體藥物數量已超100種，但其覆蓋的靶點仍然十分有限，其中有10個靶點就占據了獲批個數的42%。排在首位的是PD1/PDL1免疫檢查點抑制劑，有7款藥物被批準；而CD20單抗也有6款藥物獲批。

表2 獲批靶點分布

來源：參考資料1

現在處于臨床開發中抗體有數百個，但仍然存在熱門靶點大量集中的現象。

文章指出，這種趨勢部分是由于中國公司為中國市場開發抗體所驅動的。據藥智數據不完全統計，2020 年CDE共受理抗體藥物臨床試驗申請208個（單抗173個，雙抗27個，ADC藥物8個）。

圖3 2020年中國申報臨床的抗體藥物靶點分布

從上圖可以看出，PD1 / PDL1，HER2，CTLA4等靶點藥物競爭依然非常激烈，但也出現了一些較新穎的靶點，4-1BB，LAG3，CD47等。

ADC、雙抗…迅速崛起

近年來，抗體技術不斷更新迭代，基于最開始的單克隆抗體衍生出了越來越多的其它抗體藥物形式，例如ADC、雙抗等等。

抗體-藥物偶聯物（ADC）是通過化學反應，把傳統的小分子抗癌藥物與重組單克隆抗體（mAb）分子通過連接分子（linker）結合，所形成的新分子。通常來說，這些mAbs分子都能特異性識別腫瘤特異性抗原，所以被譽為“生物導彈“。FDA于2000年批準了首個ADC類藥物，即輝瑞針對CD33靶向的吉妥單抗ozogamicin，用于急性髓細胞性白血病（AML），FDA迄今已經批準了11個ADC類藥物。

而雙特異性抗體也已成為抗體領域的后期之秀，迄今為止，FDA已批準了2款雙抗藥物。

雖然，我國雙抗和ADC藥物起步較晚，但在臨床研究數量方面仍取得了不錯的成果。據藥智數據統計，2020年CDE共承辦雙抗臨床申請以受理號計有27個，ADC藥物臨床申請以受理號計8個。榮昌生物的ADC藥物注射用緯迪西妥單抗已遞交上市申請。

盡管快速跟進依然是中國創新目前的主旋律，但國內企業的差異化創新成果已逐漸顯現。在一些熱門靶點的組合上，中國企業的進度更為超前，例如康寧杰瑞的的KN046是全球首款同時針對PD-L1和CTLA-4的雙抗，目前KN046聯合含鉑化療對Ⅳ期鱗狀非小細胞肺癌的療效與安全性Ⅲ期臨床試驗已在中國啟動。天境生物的CD47單抗TJC4，具有獨特的抗原結合表位，能夠最大限度減少與正常紅細胞結合，并減少對紅細胞影響，具有潛在同類最優的潛力；在經典性霍奇金淋巴瘤中，百濟神州的替雷利珠單抗在所有國內已上市的PD-1中完全緩解率（CR）最高。康寧杰瑞皮下注射PD-L1單抗KN035（恩沃利單抗）是首款在國內遞交NDA的皮下注射PD-1/L1單抗。

此外，還有創新藥企致力于開發全新的靶點藥物，例如百奧賽圖創始人/董事長沈月雷博士表示，期望通過“千鼠萬抗”的計劃找到新的靶點、新的單抗。

結語

抗體藥物研發或許才剛剛起步，下一個100抗估計只需要更短時間。文章指出，盡管許多治療性抗體可阻斷受體與配體的相互作用，但模仿天然配體以激活細胞信號傳導的激動劑抗體仍遙不可及。此外，藥物開發人員還在涉足抗體-蛋白質融合生物制劑，以及一些與細胞因子、受體配體，肽等融合的抗體也有可能會開辟新的可能性。

對我國抗體藥物研發而言，國內多靶點新藥與全球研發速度接近，并出現一批全球獨創性新藥。雖然目前國內熱門靶點賽道擁擠，但是差異化創新也在逐漸顯現。相信隨著技術的不斷進步，將會出現更多優秀的抗體藥物，為患者帶來更多治療選擇。

參考資料：

1.https://www.nature.com/articles/d41573-021-00079-7

責任編輯：琉璃

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