40年亮劍出鞘，首個KRAS靶向藥上市！第二款已在上市途中...

來源：藥智網/三葉草

RAS是1982年研究者們在人類膀胱癌細胞中第一個被發現的人類腫瘤基（oncogene），是人類癌癥中最常出現突變致癌的基因，據公開資料顯示，30%的腫瘤攜帶RAS變異，如果算上RAS調控因子和信號通路上下游的變異，幾乎覆蓋所有腫瘤。

而KRAS基因（Kirsten rats arcomaviral oncogene homolog），為RAS超蛋白家族成員之一，是RAS家族中最常出現的亞型，KRAS基因突變占RAS基因突變總數的85%。多年來，RAS蛋白，尤其是KRAS，一直為科學家們研究抗癌藥物的優選目標，但由于其蛋白結構和底物親和力的特殊性，始終難以開發出合適的靶向藥，RAS因此一度被稱為“不可成藥”的靶點。

2013年，加州大學舊金山分校（UCSF）的Kevan M. Shokat教授率領的研究團在Nature上發表的一篇論文表示，KRAS-G12C突變體蛋白上面存在著一個可以與小分子藥物結合的“口袋”。從而為KRAS靶向藥物研發帶來新的思路，G12C成為攻克KRAS突變的最大突破口。

全球首個KRAS靶向藥獲批

打破“不可成藥”性“魔咒”

近日，安進藥業的Sotorasib（AMG-510，商品名：Lumakras）獲FDA加速批準上市，用于治療攜帶特定的KRAS基因突變（KRAS-G12C），且用過至少一次其它藥物治療（比如化療、免疫療法）的晚期非小細胞肺癌患者。

安進獲批上市的Sotorasib的就是只針對攜帶KRAS-G12C突變的腫瘤細胞，為全球全球首個上市的KRAS靶向藥，據有劃時代的意義，打破KRAS靶點的“不可成藥”性“魔咒”，使“不可成藥”靶點成為歷史。

此次Sotorasibd的獲批是基于CodeBreak 100研究數據中晚期非小細胞肺癌患者隊列的陽性結果。數據顯示，服用Lumakras（Sotorasib）治療的有效率為36%、疾病控制率達到81%，中位緩解持續時間（DoR）為10個月。sotorasib有可能成為非小細胞肺癌患者的首選靶向治療方案。

此外，Lumakras用于非小細胞肺癌的III期臨床試驗Code Break 200正在進行，用于其他攜帶KRAS G12C突變實體瘤的試驗也在逐步開展之中。

值得提及的是，2019年11月，安進與百濟神州達成合作協議，共同開發包括KRAS G12C抑制劑AMG 510在內的20余款抗腫瘤藥物，現Sotorasibd獲FDA批準上市，且已在中國獲批臨床，并被中國國家藥監局（NMPA）納入突破性治療品種名單。

“圣杯”光芒下

全球臨床在研30余項

KRAS的靶向藥具有與眾不同的地位，完美的抗癌靶點，被譽為“腫瘤靶向藥的圣杯”，無疑，想要攻克這一靶點成功研發出抗腫瘤藥物，不僅僅只有安進藥業，據藥智網不完全梳理，全球關于RAS靶向治療臨床研究30余項。

全球臨床階段RAS靶向治療詳情

數據來源：藥智數據

目前除安進的Sotorasib (AMG 510)外，進展最快的為Mirati Therapeutics公司的Adagrasib (MRTX849)，目前處于三期臨床研究階段，且其公司表示將于今年晚些時候，向FDA提交 adagrasib 在 NSCLC 患者中的上市申請，如若順利獲批，將成為Sotorasib的競爭直接對手，且成為全球第二款KRAS靶向藥。

另外值得注意的是，就在6月1日，再鼎醫藥與Mirati Therapeutics宣布就小分子KRAS G12C抑制劑adagrasib在大中華區（中國內地、香港、澳門和臺灣地區）達成合作和許可協議。再鼎醫藥擁有在大中華區研究、開發、生產及獨家商業化adagrasib的權利；將支持adagrasib的全球性注冊臨床研究，以加速KRAS G12C突變癌癥患者的入組。

可見，中國企業也在對KRAS進行積極布局，無論是通過自主研發還是商業合作，據藥智數據不完全統計，目前中國已有超20家藥企投入KRAS靶向藥物研發（更多詳情可查看《打破“不可成藥”魔咒，KRAS抑制劑相繼進入臨床，誰將率先突圍？加科思、貝達…》），不過大多處于臨床前或IND臨床階段，加思科、益方生物相應靶點藥物已經進去臨床1期狀態。

隨著對KRAS的深入研究，將會有越來越多的關于KRAS藥物誕生，Sotorasib的上市只是一個開始。實際上，RAS靶向藥還可以和很多藥，包括免疫藥和靶向藥聯用，產生更好的效果。目前全球已約有18項關于RAS突變癌癥聯合療法在臨床研究階段中。

全球RAS突變臨床研究階段的聯合療法項目