時(shí)隔18年，AD患者終于迎來(lái)新藥！恒瑞同靶點(diǎn)抗體已申報(bào)臨床

來(lái)源：藥智網(wǎng)|森林

當(dāng)?shù)貢r(shí)間6月7日，美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）宣布，加速批準(zhǔn)百健（Biogen）和衛(wèi)材（Eisai）的抗淀粉樣蛋白抗體 ADUHELM?（aducanumab-avwa）用于治療阿爾茨海默病。

該藥是自2003年以來(lái)FDA批準(zhǔn)的首個(gè)治療AD的新藥，也是首個(gè)針對(duì)該病潛在病理生理學(xué)的療法。Aduhelm的臨床試驗(yàn)首次表明，這些斑塊的減少有望導(dǎo)致這種毀滅性的癡呆癥臨床衰退的減少。

aducanumab是一種靶向β淀粉樣蛋白的單克隆抗體，它能有選擇性地與患者大腦中的淀粉樣蛋白沉積結(jié)合，減少β淀粉樣蛋白的堆積，進(jìn)而減緩疾病進(jìn)展。

根據(jù)合作開(kāi)發(fā)和許可協(xié)議，渤健于 2007 年從 Neurimmune 獲得了 ADUHELM?的許可。自 2017 年 10 月以來(lái)，渤健和衛(wèi)材就 ADUHELM?的全球開(kāi)發(fā)和商業(yè)化進(jìn)行了合作。

備受爭(zhēng)議仍然獲批上市

預(yù)計(jì)峰值銷(xiāo)售額將達(dá)100億美元

沒(méi)有任何一個(gè)其它藥物像 aducanumab一樣帶來(lái)如此多的爭(zhēng)議。

圍繞 aducanumab 的爭(zhēng)議主要源于對(duì)早期和輕度阿爾茨海默病患者進(jìn)行的兩項(xiàng)相互矛盾的后期試驗(yàn)的結(jié)果。

Aducanumab最初在2019年3月，宣布三期臨床失敗。不久后，經(jīng)過(guò)全數(shù)據(jù)集分析，又宣稱(chēng)得到不同結(jié)果。新的結(jié)果是第一項(xiàng)三期臨床EMERGE研究中，高劑量組Aducanumab達(dá)到主要終點(diǎn)CDR-SB、次要終點(diǎn)MMSE、ADAS-Cog等，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異。

第二項(xiàng)三期臨床ENGAGE研究中，主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)均未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)的顯著性差異。

面對(duì)結(jié)果不一致的兩項(xiàng)三期臨床，2020年11月，F(xiàn)DA專(zhuān)家委員會(huì)以10票反對(duì)、1票棄權(quán)的結(jié)果建議拒絕批準(zhǔn)Aducanumab。

本次獲批結(jié)束了這個(gè)有爭(zhēng)議的審查過(guò)程，該過(guò)程導(dǎo)致 FDA 的外部專(zhuān)家小組以壓倒性多數(shù)投票反對(duì)推薦該藥物。FDA的聲明表示，在數(shù)據(jù)并不簡(jiǎn)單的情況下，F(xiàn)DA仔細(xì)審評(píng)了臨床試驗(yàn)結(jié)果，征求了外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物咨詢(xún)委員會(huì)的意見(jiàn)。FDA最終得出結(jié)論，Aduhelm對(duì)阿爾茨海默病患者的益處超過(guò)了該療法的風(fēng)險(xiǎn)。

美國(guó)FDA將繼續(xù)監(jiān)測(cè)Aduhelm的上市情況，并最終監(jiān)測(cè)患者的床旁情況。此外，美國(guó)FDA還要求Biogen開(kāi)展一項(xiàng)批準(zhǔn)后臨床試驗(yàn)，以驗(yàn)證該藥的臨床獲益。如果確證性試驗(yàn)未驗(yàn)證藥物的預(yù)期臨床獲益，美國(guó)FDA將制定可能導(dǎo)致藥物從市場(chǎng)上撤出的監(jiān)管程序。

此前Fierce Pharma和Evaluate聯(lián)手對(duì)2021年的重磅炸彈藥領(lǐng)域進(jìn)行了預(yù)測(cè)，榜首的即是aducanumab，并預(yù)測(cè)到2026年銷(xiāo)售額將達(dá)48億美元。

如今Aduhelm 不僅獲得了批準(zhǔn)，還贏得了廣泛的適應(yīng)癥標(biāo)簽——FDA 批準(zhǔn)了該藥物用于所有阿爾茨海默癥患者。而且Biogen將Aduhelm定價(jià)為每次注射4312美元（74kg平均體重），每年治療成本為5.6萬(wàn)美元，這比專(zhuān)家此前估計(jì)的高出數(shù)倍。分析師預(yù)測(cè)，該藥峰值銷(xiāo)售額將達(dá) 100 億美元。

機(jī)制假說(shuō)眾說(shuō)紛紜

靶向Aβ率先突圍

從1993年開(kāi)始，F(xiàn)DA相繼批準(zhǔn)了幾款膽堿酯酶（AChE）抑制劑藥物用于緩解患者的相關(guān)癥狀，2003年，F(xiàn)DA又批準(zhǔn)了一款興奮性氨基酸受體（NMDA）抑制劑Namenda（美金剛）上市，用于緩解中重度阿爾茨海默癥患者的相應(yīng)癥狀。自此之后，18年時(shí)間內(nèi)沒(méi)有批準(zhǔn)過(guò)任何一個(gè)阿爾茨海默癥新藥上市。

AD新藥研發(fā)失敗率高達(dá)99.6%，進(jìn)入21世紀(jì)以來(lái)，已有超過(guò)320項(xiàng)臨床試驗(yàn)宣告失敗，成為最出名且讓最多藥企折戟的“大坑”。

AD新藥研發(fā)失敗率高與目前還不清楚其疾病機(jī)制有關(guān)。醫(yī)學(xué)界對(duì)于該病發(fā)病機(jī)制最廣為人知的兩個(gè)致病假說(shuō)為“β-淀粉樣蛋白（Aβ）假說(shuō)”以及“Tau蛋白假說(shuō)”，目前大部分阿爾茨海默癥藥物的研發(fā)也是基于這兩個(gè)假說(shuō)。

Aβ作為阿爾茨海默癥最主要的理論假說(shuō)，吸引了眾多藥企加入研發(fā)競(jìng)爭(zhēng)。除了已獲批的aducanumab，禮來(lái)的Donanemab二期臨床已于今年1月取得成功。

靶向Aβ的關(guān)鍵項(xiàng)目和估計(jì)成本

來(lái)源：參考資料2

國(guó)內(nèi)方面，今年3月，恒瑞醫(yī)藥SHR-1707臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲NMPA默示許可，用于治療阿爾茨海默癥。據(jù)恒瑞新聞稿，SHR-1707 注射液可以阻止 β-淀粉樣蛋白斑塊的組裝或激活小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬各種形式的 Aβ，從而降低 AD 患者腦內(nèi)的 Aβ 水平，最終延緩患者認(rèn)知功能退化并控制疾病進(jìn)展。

結(jié)語(yǔ)

阿爾茨海默癥曾被稱(chēng)為臨床試驗(yàn)殺手，禮來(lái)，輝瑞、強(qiáng)生、羅氏等制藥巨頭的多個(gè)AD新藥項(xiàng)目均遭慘敗，且大多數(shù)倒在了三期臨床，據(jù)美國(guó)藥物生產(chǎn)與研發(fā)協(xié)會(huì)的33家跨國(guó)企業(yè)會(huì)員表示，已經(jīng)有超6000億美元“打水漂”。

值得慶幸的是，在前仆后繼的勇者不斷嘗試下，AD領(lǐng)域終于迎來(lái)第一款能夠減少AD患者大腦中Aβ，同時(shí)又可以延緩認(rèn)知衰退的藥物。而且針對(duì)AD的研究從未停止，更多其他機(jī)制的AD藥物正在研究中，下一個(gè)獲批的AD新藥也將到來(lái)。

參考來(lái)源:

1.https://www.fda.gov/drugs/news-events-human-drugs/fdas-decision-approve-new-treatment-alzheimers-disease

2.https://www.evaluate.com/vantage/articles/news/policy-and-regulation/biogen-makes-history-alzheimers-approval

3.https://www.fiercepharma.com/special-report/10-most-anticipated-drug-launches-2021

責(zé)任編輯：琉璃

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