時隔18年，AD患者終于迎來新藥！恒瑞同靶點抗體已申報臨床

來源：藥智網|森林

當地時間6月7日，美國食品和藥物管理局（FDA）宣布，加速批準百健（Biogen）和衛材（Eisai）的抗淀粉樣蛋白抗體 ADUHELM?（aducanumab-avwa）用于治療阿爾茨海默病。

該藥是自2003年以來FDA批準的首個治療AD的新藥，也是首個針對該病潛在病理生理學的療法。Aduhelm的臨床試驗首次表明，這些斑塊的減少有望導致這種毀滅性的癡呆癥臨床衰退的減少。

aducanumab是一種靶向β淀粉樣蛋白的單克隆抗體，它能有選擇性地與患者大腦中的淀粉樣蛋白沉積結合，減少β淀粉樣蛋白的堆積，進而減緩疾病進展。

根據合作開發和許可協議，渤健于 2007 年從 Neurimmune 獲得了 ADUHELM?的許可。自 2017 年 10 月以來，渤健和衛材就 ADUHELM?的全球開發和商業化進行了合作。

備受爭議仍然獲批上市

預計峰值銷售額將達100億美元

沒有任何一個其它藥物像 aducanumab一樣帶來如此多的爭議。

圍繞 aducanumab 的爭議主要源于對早期和輕度阿爾茨海默病患者進行的兩項相互矛盾的后期試驗的結果。

Aducanumab最初在2019年3月，宣布三期臨床失敗。不久后，經過全數據集分析，又宣稱得到不同結果。新的結果是第一項三期臨床EMERGE研究中，高劑量組Aducanumab達到主要終點CDR-SB、次要終點MMSE、ADAS-Cog等，具有統計學顯著性差異。

第二項三期臨床ENGAGE研究中，主要終點和次要終點均未達到統計學的顯著性差異。

面對結果不一致的兩項三期臨床，2020年11月，FDA專家委員會以10票反對、1票棄權的結果建議拒絕批準Aducanumab。

本次獲批結束了這個有爭議的審查過程，該過程導致 FDA 的外部專家小組以壓倒性多數投票反對推薦該藥物。FDA的聲明表示，在數據并不簡單的情況下，FDA仔細審評了臨床試驗結果，征求了外周和中樞神經系統藥物咨詢委員會的意見。FDA最終得出結論，Aduhelm對阿爾茨海默病患者的益處超過了該療法的風險。

美國FDA將繼續監測Aduhelm的上市情況，并最終監測患者的床旁情況。此外，美國FDA還要求Biogen開展一項批準后臨床試驗，以驗證該藥的臨床獲益。如果確證性試驗未驗證藥物的預期臨床獲益，美國FDA將制定可能導致藥物從市場上撤出的監管程序。

此前Fierce Pharma和Evaluate聯手對2021年的重磅炸彈藥領域進行了預測，榜首的即是aducanumab，并預測到2026年銷售額將達48億美元。

如今Aduhelm 不僅獲得了批準，還贏得了廣泛的適應癥標簽——FDA 批準了該藥物用于所有阿爾茨海默癥患者。而且Biogen將Aduhelm定價為每次注射4312美元（74kg平均體重），每年治療成本為5.6萬美元，這比專家此前估計的高出數倍。分析師預測，該藥峰值銷售額將達 100 億美元。

機制假說眾說紛紜

靶向Aβ率先突圍

從1993年開始，FDA相繼批準了幾款膽堿酯酶（AChE）抑制劑藥物用于緩解患者的相關癥狀，2003年，FDA又批準了一款興奮性氨基酸受體（NMDA）抑制劑Namenda（美金剛）上市，用于緩解中重度阿爾茨海默癥患者的相應癥狀。自此之后，18年時間內沒有批準過任何一個阿爾茨海默癥新藥上市。

AD新藥研發失敗率高達99.6%，進入21世紀以來，已有超過320項臨床試驗宣告失敗，成為最出名且讓最多藥企折戟的“大坑”。

AD新藥研發失敗率高與目前還不清楚其疾病機制有關。醫學界對于該病發病機制最廣為人知的兩個致病假說為“β-淀粉樣蛋白（Aβ）假說”以及“Tau蛋白假說”，目前大部分阿爾茨海默癥藥物的研發也是基于這兩個假說。

Aβ作為阿爾茨海默癥最主要的理論假說，吸引了眾多藥企加入研發競爭。除了已獲批的aducanumab，禮來的Donanemab二期臨床已于今年1月取得成功。

靶向Aβ的關鍵項目和估計成本

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國內方面，今年3月，恒瑞醫藥SHR-1707臨床試驗申請獲NMPA默示許可，用于治療阿爾茨海默癥。據恒瑞新聞稿，SHR-1707 注射液可以阻止 β-淀粉樣蛋白斑塊的組裝或激活小膠質細胞吞噬各種形式的 Aβ，從而降低 AD 患者腦內的 Aβ 水平，最終延緩患者認知功能退化并控制疾病進展。

結語

阿爾茨海默癥曾被稱為臨床試驗殺手，禮來，輝瑞、強生、羅氏等制藥巨頭的多個AD新藥項目均遭慘敗，且大多數倒在了三期臨床，據美國藥物生產與研發協會的33家跨國企業會員表示，已經有超6000億美元“打水漂”。

值得慶幸的是，在前仆后繼的勇者不斷嘗試下，AD領域終于迎來第一款能夠減少AD患者大腦中Aβ，同時又可以延緩認知衰退的藥物。而且針對AD的研究從未停止，更多其他機制的AD藥物正在研究中，下一個獲批的AD新藥也將到來。

參考來源:

1.https://www.fda.gov/drugs/news-events-human-drugs/fdas-decision-approve-new-treatment-alzheimers-disease

2.https://www.evaluate.com/vantage/articles/news/policy-and-regulation/biogen-makes-history-alzheimers-approval

3.https://www.fiercepharma.com/special-report/10-most-anticipated-drug-launches-2021

責任編輯：琉璃

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