前沿 | 呋咱（Furazans）在藥物發(fā)現(xiàn)與設(shè)計(jì)中的應(yīng)用

來源：藥智網(wǎng)/青梅

雜環(huán)在藥物化學(xué)和材料科學(xué)中應(yīng)用廣泛。將雜環(huán)基團(tuán)運(yùn)用到分子中可以與靶點(diǎn)形成相互作用或者作為連接基團(tuán)使分子形成有利于活性的幾何構(gòu)象。惡二唑是一類含有一個(gè)氧和兩個(gè)氮原子的五元雜環(huán)，具有特殊的生物活性和熱力學(xué)性質(zhì)。1,2,4- 和 1,3,4-惡二唑廣泛用于生物活性分子的開發(fā)，但1,2,5-惡二唑（呋咱）的運(yùn)用相對(duì)較少。Medicinal Chemistry上一篇文章介紹了呋咱在藥物發(fā)現(xiàn)中的應(yīng)用。

1 理化性質(zhì)

與1,2,4-和1,3,4-異構(gòu)體相比，1,2,5-惡二唑具有獨(dú)特的理化性質(zhì)和電子效應(yīng)，其親脂性，堿性和偶極矩大小與前兩者的差異均有報(bào)道（圖1）。呋咱環(huán)具有強(qiáng)誘導(dǎo)效應(yīng)，與三氟甲基或四氮唑基相當(dāng)。呋咱的獨(dú)特性質(zhì)可賦予類藥物分子特殊的藥理活性。

圖1. 呋咱的偶極矩和酸堿性

2 呋咱在藥物化學(xué)中的應(yīng)用

2.1 呋咱作為生物電子等排體

（1）作為硝基苯生物等排體

苯并呋咱是硝基地已知生物等排體。呋咱和硝基都具有強(qiáng)吸電子特性，但是在優(yōu)化“類藥性質(zhì)”（活性、選擇性、穩(wěn)定性）時(shí)，呋咱結(jié)構(gòu)中沒有標(biāo)準(zhǔn)的電荷可能更加有利于成藥。更重要的是，硝基已被鑒定為毒性基團(tuán)，在藥物開發(fā)的早期階段將其去除或替換是常規(guī)做法。

默克公司利用呋咱作為硝基等排體來降低新型腎外髓質(zhì)鉀通道 (ROMK) 抑制劑的人類乙醚相關(guān)基因 (hERG) 毒性（圖2）。

圖2. 呋咱作為硝基等排體降低化合物毒性

諾華使用類似的策略來消除含硝基苯結(jié)構(gòu)的4D 型磷酸二酯酶（PDE4D）抑制劑的風(fēng)險(xiǎn)，從而發(fā)現(xiàn)了活性/選擇性提高的臨床前先導(dǎo)化合物NVP-ABE171（圖3）。此外，Treventis 發(fā)現(xiàn)的含硝基苯的神經(jīng)保護(hù)劑也可用生物等排體策略進(jìn)行優(yōu)化。

圖3. 呋咱作為硝基等排體，提高PDE4D抑制劑選擇性

(2) 呋咱作為羧酸生物等排體

2006 年，羥基呋咱被報(bào)道可作為羧酸基團(tuán)的生物電子等排體。一系列論文證明羥基呋咱基部分是高度可電離的，其pKa 值與羧酸相似。Lolli 等研究了神經(jīng)遞質(zhì) γ-氨基丁酸 (GABA) 的羥基呋咱生物等排體作為新型仿生物。如 圖4 所示，呋咱類似物盡管活性降低，但依然保持受體親和力。對(duì) 4 的計(jì)算分析表明，氨基和呋咱N5之間的分子內(nèi)氫鍵穩(wěn)定了活性構(gòu)象；其他異惡唑衍生物中沒有觀察到這種相互作用。計(jì)算出的 3-羥基呋咱的偶極矩相對(duì)于模型底物丙烯酸具有不同的幅度和方向性，提示化合物4 相對(duì)于 GABA 的親和力降低可能是由于可電離基團(tuán)的“羧基”特征較少。但是，化合物4的pKa和GABA相當(dāng)，并且在生理pH下都以兩性離子狀態(tài)存在。

圖4. 呋咱作為羧酸生物等排體

(3) 呋咱作為脲基生物電子等排體

除了上述可作為硝基和羧基的生物電子等排體，一個(gè)不太確定的生物等排現(xiàn)象是作為“尿素等價(jià)物”的 4,5-二氨基呋咱。用氨基呋咱(5)替換擬脲基部分保持了組胺 2 型 (H2) 受體拮抗作用，并最終發(fā)現(xiàn)了一系列更有效的類似物（6）。

圖5. 呋咱作為脲基生物電子等排體

（4）提高活性、改善藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)

齊墩果酸（OA）是一種天然產(chǎn)物，具有多種生物學(xué)作用，包括一些抗癌活性。但是，OA不能抑制白血病細(xì)胞的增殖。然而，Ng等的研究表明呋咱衍生物olean-12-eno[2,3-c][1,2,5]oxadiazol-28-oic acid (OEOA) 在體外具有抗白血病作用。

圖6. 呋咱結(jié)構(gòu)提高齊墩果酸衍生物活性和PK性質(zhì)

2.2 呋咱在神經(jīng)退行性疾病和精神疾病藥物中的運(yùn)用

Treventis的專利描述了可抑制病原性淀粉樣β（Aβ）和Tau蛋白聚集的苯并呋咱衍生物，并聲稱該化合物可用于治療神經(jīng)退行性疾病，例如阿爾茨海默氏病（AD）和其他疾病（圖7）。

圖7. 具有抗阿爾茲海默癥活性的化合物

RespireRx（以前為Cortex）已開發(fā)出苯并呋咱酰胺衍生物，作為α-氨基-3-羥基-5-甲基-4異惡唑丙酸（AMPA）受體調(diào)節(jié)劑。這些“Ampakines”可口服，能增強(qiáng)興奮性神經(jīng)元通訊過程。苯并呋咱類衍生物被認(rèn)為是低沖擊力（II型）苯丙胺類，增加了AMPA介導(dǎo)的突觸的響應(yīng)幅度。臨床前研究表明，Ampakine CX691（Farampator，圖 8）的急性給藥增加了海馬和前額葉皮層（學(xué)習(xí)/記憶）中乙酰膽堿和多巴胺的濃度，長(zhǎng)期給藥增加了神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達(dá)（神經(jīng)可塑性）。Ampakine作為認(rèn)知增強(qiáng)劑是一個(gè)活躍的研究領(lǐng)域。在I期臨床試驗(yàn)中觀察到，苯并呋咱衍生物 CX691 的藥代動(dòng)力學(xué) (PK) 曲線比第一代苯并吡嗪 CX516（Ampalex，圖8）有顯著改善。

圖8. AMPA調(diào)節(jié)劑

默克公司報(bào)道了一類非肽可逆的 caspase-3 抑制劑 (casp-3)。Merck 的 casp-3 抑制劑開發(fā)過程中的一個(gè)重大進(jìn)步是引入了呋咱結(jié)構(gòu)，相對(duì)于其他雜環(huán)（噻二唑、吡唑、三唑、1,2,4- 和 1,3,4-惡二唑）；呋咱的引入提高了活性和選擇性（圖9）。

圖9. casp-3抑制劑

2.3 呋咱在炎癥性疾病中的應(yīng)用

p38絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）的苯并呋咱類抑制劑被認(rèn)為是可用于治療炎癥性疾病的治療的潛在藥物。Mendez等開發(fā)的苯并呋咱類（圖10）靶向p38 MAPK結(jié)合位點(diǎn)并非ATP結(jié)合位點(diǎn)，從而防止了調(diào)節(jié)蛋白的締合。Allinky Biopharma開發(fā)的一類來自呋咱并吡嗪類p38 MAPK抑制劑（圖10）通過相似的MoA起作用，但該化合物也抑制功能相關(guān)的JNK MAPK。

圖10. 具有抗炎作用的衍生物

2.4 呋咱在抗高血壓藥物中的應(yīng)用

Isradipine（商品名DynaCirc，Prescal；圖11）是二氫吡啶類（DHP）鈣通道拮抗劑，其靶向血管平滑肌細(xì)胞中存在的L型電壓門控鈣通道，可防止鈣流入細(xì)胞質(zhì)。Isradipine是一種治療慢性高血壓的藥物（單藥治療或與其他降壓藥聯(lián)合使用，例如β受體阻滯劑），其血液動(dòng)力學(xué)特征良好，不良事件發(fā)生率低。Nissan 化工披露的專利中，報(bào)道了一些用于治療高血壓和缺血性心臟病的的苯并呋咱類似物（圖11），其中，NIP-121具有比左旋克馬卡林更有好的活性。

圖11. 具有抗高血壓作用的化合物

2.5 呋咱在抗腫瘤藥物中的應(yīng)用

（1）微管靶向劑（BAL101553）

微管靶向劑（MTA）是有效的凋亡誘導(dǎo)劑，可用于癌癥的治療。Basilea Pharmaceuticals開發(fā)的呋咱衍生物BAL27862（avanbulin）被選出來進(jìn)行臨床開發(fā)，其可溶性前藥BAL101553（利沙萬星）目前正在進(jìn)行臨床前實(shí)驗(yàn)（圖12）。

圖12. 微管蛋白抑制劑

（2）STAT抑制劑

信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）是腫瘤學(xué)中確定的藥物靶標(biāo)，基于這一靶點(diǎn)的小分子藥物開發(fā)正在進(jìn)行。但是，目前還沒有靶向STAT3的小分子抑制劑上市。AVS-0288被鑒定為STAT3抑制劑，構(gòu)-效關(guān)系研究表明，其衍生物MD77是一個(gè)有前景的先導(dǎo)化合物（圖 13），對(duì)多種癌細(xì)胞具有抑制作用。MD77的衍生物也用作氯化Pt（II）的配體，以產(chǎn)生“雙重作用”的STAT3 / DNA復(fù)制抑制劑（圖13，化合物7）。

圖13. STAT3抑制劑

（3）蛋白-蛋白相互作用（PPI）抑制劑

苯并呋咱和吡嗪呋咱衍生物作為PPI抑制劑也有報(bào)道，其活性與較大的生物分子相當(dāng)（圖14）。此外，硝基苯并呋咱作為cMyc-Max二聚化的選擇性抑制劑，對(duì)Max-Max二聚化沒有影響（圖14）。

圖14. 蛋白-蛋白相互作用抑制劑

2.6 呋咱在抗微生物藥物中的應(yīng)用

Abbot實(shí)驗(yàn)室報(bào)道了呋咱并吡嗪類光譜抗生素（圖15），對(duì)真核細(xì)胞系具有良好選擇性。除了抗生素，還有呋咱結(jié)構(gòu)在抗寄生蟲、抗病毒藥物開發(fā)中也有所應(yīng)用。

圖15. 具有抗菌活性的化合物

3. 展望

苯并呋咱衍生物顯示出一系列有趣的生物學(xué)特性，其中呋咱基苯并咪唑、呋咱并吡嗪和脲基/酰氨基呋咱在藥物開發(fā)中最為常見。與1,2,4- 或 1,3,4-惡二唑異構(gòu)體相比，生成苯并稠合系統(tǒng)的能力使呋咱能夠形成所獨(dú)有的化學(xué)空間、能夠維持親脂性和極性的平衡。盡管如此，呋咱在藥物發(fā)現(xiàn)和藥物設(shè)計(jì)中的應(yīng)用依然較少。呋咱衍生物通常在高通量篩選中被發(fā)現(xiàn)，這可能是由于一系列可能存在的相互作用（H-鍵、π-堆積和極性或范德華相互作用），但在藥物開發(fā)過程中運(yùn)用卻較少。鑒于呋咱在專利和學(xué)術(shù)文獻(xiàn)中不太常見，這一結(jié)構(gòu)為藥物發(fā)現(xiàn)提供了新的機(jī)會(huì)。

參考文獻(xiàn)

1. Mancini, Ross S., Christopher J. Barden, Donald F. Weaver, and Mark A. Reed. "Furazans in Medicinal Chemistry." Journal of Medicinal Chemistry 64, no. 4 (2021): 1786-1815.

責(zé)任編輯：琉璃

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