國內首個CAR-T療法獲批！還有多款進入臨床，傳奇生物、博生吉、亙喜生物、科濟藥業...

來源：藥智網/甜橙

6月22日晚間，中國國家藥監局（NMPA）發布的藥品批準證明文件待領取信息，復星凱特CAR-T細胞治療產品阿基侖賽注射液（又稱：益基利侖賽注射液，代號：FKC876）已正式獲得批準。成功成為中國首款獲批上市的CAR-T細胞治療產品。

根據藥智數據，事實上，在今年1月11日，阿基侖賽注射液的上市申請（受理號：CXSS2000006）就進入過行政審批階段。一般情況下，新藥進入行政審批階段后，較大概率會在不久后獲批。不過，1月20日，阿基侖賽注射液的審評審批又退回了藥審中心，經過數月的補充資料后，阿基侖賽注射液于近日再次進入行政審批。如今進展順利，該產品成為國內首款、全球第六款獲批上市的CAR-T療法產品。

據此前復星凱特發布的企業公告顯示，此次益基利侖賽注射液獲批用于治療二線或以上系統性治療后復發或難治性大B細胞淋巴瘤成人患者，包括彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）非特指型、原發性縱隔B細胞淋巴瘤（PMBCL）、高級別B細胞淋巴瘤和濾泡淋巴瘤轉化的DLBCL。如今順利獲批，開啟國內腫瘤免疫治療新篇章。

益基利侖賽注射液（Axicabtagene Ciloleucel），美國商品名Yescarta?，是美國Kite Pharma（Gilead旗下公司）開發的CAR-T細胞免疫治療產品，2017年10月18日獲得美國FDA批準上市，用于復發難治性大B細胞淋巴瘤患者的治療，是美國FDA批準的首款針對特定非霍奇金淋巴瘤的CAR-T細胞藥物。復星凱特2017年初從美國Kite Pharma引進Yescarta?，項目名稱FKC876，獲得全部技術授權，并擁有其在中國包括香港、澳門的商業化權利。

Kite Pharma公布的ZUMA-1 II期臨床試驗隨訪數據顯示，101名難治性大B細胞淋巴瘤患者接受Yescarta?治療并有機會完成兩年隨訪，最佳總緩解率為83%，完全緩解率達到了58%；中位隨訪15.1個月，有42%的受試者維持緩解，其中40%維持完全緩解，中位緩解持續時間達到11.1個月；中位隨訪27.1個月,仍有39%的受試者維持緩解，其中37%維持完全緩解。在治療期間最常見的3級或更高級別的不良事件是中性粒細胞減少癥（占78％），貧血（占43％）和血小板減少（占38％），另外有3名患者在治療期間死亡。

CAR-T療法—腫瘤治療的新未來

CAR-T（Chimeric antigen receptor T cell，嵌合抗原受體T細胞）療法，是指通過基因克隆技術對具有免疫球蛋白（Ig）的抗原結合區的T細胞受體的進行基因改造，將帶有特異性抗原識別結構域及T細胞激活信號的遺傳物質轉入T細胞，使T細胞直接與腫瘤細胞表面的特異性抗原相結合而被激活。CAR的基本結構包括一個腫瘤相關抗原（tumor-associated antigen,TAA）結合區（通常來源于單克隆抗體抗原結合區域的ScFv段），一個胞外鉸鏈區（Hingarea），一個跨膜區（Transmembrane region）和一個胞內免疫受體酪氨酸活化基序（Immuno receptor tyrosine-based activation motif,ITAM）。嵌合抗原受體（CAR）是CAR-T的核心部件（具體如下圖所示）。

圖1 CAR-T結構域 圖片來源：藥明巨諾招股說明書

CAR-T療法最早由Gross等于上世紀80年末提出，至今經歷了30余年的五代的發展歷程，已經從第一代的體外T細胞激活，具有常規的T細胞殺傷毒性，但在體內無法增殖與長期存活，發展到現在第五代的無個體化限制，且能夠規模化生產與治療的產品化療法。CAR-T療法對血液腫瘤特別是大B細胞淋巴瘤具有高緩解率、低耐藥性、不良反應少等優勢，但同時其也存在對實體瘤療效不盡如人意、治療費用高昂等問題。

2017年，Yescarta及Kymriah獲批之后，全球CAR-T療法的市場規模迅速擴張，由2017年的約1300萬美元增長至2019年的7.34億美元，并預計將于2024年達到47億美元。

根據藥明巨諾的招股說明書中預測，未來中國的CAR-T療法市場規模將由于患病人數上升、患者負擔能力的提高以及監管政策的利好等原因持續擴張，預計2024年中國CAR-T療法市場規模將達到54億元人民幣，并于2030年達到243億元人民幣。

圖2 中國CAR-T療法市場規模預測（2021E-2030E） 圖片來源：藥明巨諾招股說明書

全球共計6款CAR-T獲批

已有產品年銷超10億美元

目前，全球共有6款獲批上市的CAR-T細胞免疫治療產品（如下表所示），分別是百時美施貴寶的Liso-cel、吉利德子公司Kite的Tecartus和Yescarta，諾華的Kymriah，以及百時美施貴寶和Bluebird共同研發的Abecma，其中前四個均靶向CD 19，最后一個靶向BCMA。根據吉利德和諾華已公布的財務報告顯示，2020年度，Yescarta、Kymriah全球銷售額分別已超10億美元。

表1 全球已上市的CAR-T細胞免疫治療產品

數據來源：藥智數據

Kymriah作為全球首個上市的CAR-T治療產品，其上市依據主要基于ELIANA多中心臨床試驗，在該臨床試驗中，共有63名復發性或難治性B-細胞急性白血病（B系r/r型ALL）患者最終納入試驗。其中83%（52位）的患者的疾病得到了客觀緩解，63%（40位）的患者達到了完全緩解。49%的患者經歷了3級及以上級別的CRS副作用，18%的患者經歷了3級及以上級別的神經系統事件（具體癥狀包括：頭痛、昏迷、焦慮、癲癇等），但并未出現發生腦水腫的患者。

據不完全統計，目前全球市場共有366款CAR-T在研，Allogene、CRISPR Therapeutics、Celyad、Precision BioSciences等企業布局的異體CAR-T療法已進入了臨床階段。

包括復星凱特的益基利侖賽注射液在內，目前全球共有6款CAR-T產品獲批上市。國內方面，除了復星凱特的益基利侖賽注射液外，僅藥明巨諾一家的CAR-T產品瑞基侖賽申報上市。此外，有多個CAR-T處于臨床階段，如金斯瑞旗下南京傳奇的BCMA靶向CAR-T已于2020年8月被CDE納入突破性療法程序，含有4-1BB共刺激結構域和兩個BCMA靶向單域抗體，增加了抗體親和力，并憑借100%的總緩解率在國際上引起巨大反響，目前處于II期臨床試驗；亙喜生物的GC007注射液獲批國內首張異體CAR-T臨床批件；博生吉的首創同種異體CD7-CAR-T細胞注射液臨床試驗申請已獲國家藥監局藥審中心受理；科濟藥業正推進開發同種異體CAR-T技術，擁有2款異體CAR-T療法。（文末附中國在研CAR-T進展表格）

政策利好，CAR-T療法掘金之旅來襲

自2017年開始，我國醫療體系經歷了重大的變革，頒布了多項鼓勵藥物創新發展、簡化臨床試驗及新藥審批流程的政策，同時，藥物的醫保、采購等市場化相關政策也經歷了翻天覆地的改變，對于創新藥的發展可謂十分看好。

另外，隨著近年來免疫治療技術的應用步入正軌，監管部門也出臺了一系列相應政策和法規，加強了對于細胞免疫治療應用的引導和規范。完善了細胞免疫治療的產品從早期研發到生產、從基礎科研到臨床研究階段的各個環節的規定，并制訂了相應的原則和基本要求。

CAR-T作為目前炙手可熱的抗腫瘤治療的新產品，市場關注度逐步提升，是腫瘤免疫治療圈里當之無愧的“網紅”。2021年作為中國CAR-T療法商業化的元年，或將迎來多個CAR-T療法在中國的商業化，作為腫瘤免疫治療領域里面的重磅技術也是全新的技術，其在中國順利上市后的商業化策略、定價策略、患者的受益程度以及未來技術的更新迭代值得我們將持續關注的。

中國在研CAR-T研究概覽

數據來源：藥智數據

注：以上數據皆為手動搜索，如有遺漏，歡迎指正！

參考資料：

1. Axicabtagene Ciloleucel CAR T-Cell Therapy in Refractory Large B-Cell Lymphoma

2. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa1707447

3. 道由白云盡，春與青溪長，看好 Car-T 行業長期發展. 財通證券. 2020