雷珠單抗獲批新適應(yīng)癥，百億抗VEGF生物類似藥摩拳擦掌

來(lái)源：藥智網(wǎng)/篤行

近日，諾華雷珠單抗獲批新適應(yīng)癥，包括早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變（ROP）和糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）。先前獲批的適應(yīng)癥包括濕性年齡相關(guān)性黃斑變性（wAMD）、視網(wǎng)膜靜脈阻塞后的黃斑水腫（RVO）、糖尿病黃斑水腫（DME）和脈絡(luò)膜新生血管疾病（CNV）。

雷珠單抗屬于VEGF受體抑制劑，VEGF抑制劑可通過(guò)結(jié)合并阻斷VEGF受體，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、血管滲透和心血管生成。雷珠單抗、康柏西普和阿柏西普是三款經(jīng)典用于治療眼底病的VEGF抑制劑，三足鼎立競(jìng)爭(zhēng)格局穩(wěn)固。數(shù)據(jù)顯示，中國(guó)抗VEGF單抗生物類似藥市場(chǎng)預(yù)計(jì)將在2030年達(dá)到99億元。放眼未來(lái)，生物類似藥、創(chuàng)新藥和創(chuàng)新雙抗即將陸續(xù)步入戰(zhàn)場(chǎng)，三款藥物將迎來(lái)怎樣的競(jìng)爭(zhēng)格局，賽道又將如何改變？

雷珠單抗專利即將到期

仿制藥摩拳擦掌

雷珠單抗商品名為諾適得，由羅氏和諾華合作開(kāi)發(fā)，羅氏擁有雷珠單抗在美國(guó)的商業(yè)化權(quán)力，諾華則擁有美國(guó)以外國(guó)家和地區(qū)的獨(dú)家權(quán)力。作為一種新型的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑，雷珠單抗可通過(guò)拮抗作用抑制新生血管生成，降低血管通透性，達(dá)到促進(jìn)視網(wǎng)膜內(nèi)滲液快速吸收并改善患者視覺(jué)質(zhì)量。

雷珠單抗即將迎來(lái)專利懸崖，仿制藥摩拳擦掌，躍躍欲試。2006年，雷珠單抗獲FDA批準(zhǔn)上市，目前在全球已相繼獲批濕性wAMD、RVO、DME、mCNV等適應(yīng)癥。2020年，雷珠單抗實(shí)現(xiàn)33.77億美元的銷售額，同比下滑13.67%。具體而言，美國(guó)市場(chǎng)下滑16%，美國(guó)以外市場(chǎng)下滑7%。根據(jù)羅氏的財(cái)報(bào)，雷珠單抗2020年下滑的主要原因在于COVID-19的沖擊，部分患者延遲或取消治療。但更令人擔(dān)憂的是雷珠單抗專利期的逼近，雷珠單抗的專利將于2021年下半年到期，Biogen與三星聯(lián)合研發(fā)的SB11（一款雷珠單抗生物類似藥）已于2020年底向FDA遞交了BLA，有望于2022年正式向諾適得“開(kāi)戰(zhàn)”。

值得一提的是，雷珠單抗與貝伐珠單抗結(jié)構(gòu)十分類似，均由基因泰克研發(fā)，但二者價(jià)格差距顯著。2005年，貝伐珠單抗上市，價(jià)格僅為460美元，而遲到一年的雷珠單抗售價(jià)卻高達(dá)1600美元，價(jià)格接近貝伐珠單抗的四倍。因此，考慮到二者懸殊的價(jià)格，國(guó)外部分眼科醫(yī)生和患者使用貝伐珠單抗治療包括AMD在內(nèi)的眼科疾病，甚至由美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院刊登在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上的論文亦指出，雷珠單抗與貝伐珠單抗在對(duì)AMD患者保持視力方面療效相當(dāng)。當(dāng)然，羅氏從未啟動(dòng)貝伐珠單抗眼科適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)，本是同根生，既然雷珠單抗賺錢能力更佳，那貝伐珠單抗又何苦“相煎何太急”呢？

圖：雷珠單抗全球銷售額（億美元） 數(shù)據(jù)來(lái)源：羅氏，諾華

值得提及的是，憑借先發(fā)優(yōu)勢(shì)，雷珠單抗在國(guó)內(nèi)銷量一路高歌猛進(jìn)。2011年，雷珠單抗獲NMPA批準(zhǔn)上市，并于2017年將首個(gè)適應(yīng)癥wAMD納入醫(yī)保，2019年，DME、RVO、CNV等適應(yīng)癥均納入國(guó)家醫(yī)保乙類目錄。2019年雷珠單抗國(guó)內(nèi)實(shí)現(xiàn)11.6億元的銷售額，但與全球競(jìng)爭(zhēng)格局類似，雷珠單抗在國(guó)內(nèi)同樣面臨生物類似藥的沖擊，齊魯制藥的QL1205于2019年7月進(jìn)入Ⅲ期臨床，有望于2021年底獲批上市，首仿挑戰(zhàn)諾適得。

當(dāng)然，雷珠單抗納入醫(yī)保基金支付需要滿足部分條件，如需有血管造影或OCT，單眼累計(jì)最多支付9支，第一年最多支付5支，阿柏西普、雷珠單抗、康柏西普支數(shù)合并計(jì)算。此外，本次獲批的糖尿病視網(wǎng)膜病變尚未納入醫(yī)保，最快有望于年底納入國(guó)家醫(yī)保乙類目錄。

康柏西普出海艱難

國(guó)際化進(jìn)展如何走？

康柏西普由康弘藥業(yè)研發(fā)的一款VEGF受體與人免疫球蛋白Fc段基因重組的融合蛋白，是利用中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢（CHO）細(xì)胞表達(dá)系統(tǒng)生產(chǎn)的重組融合蛋白。康柏西普能有效地與血管及組織中的VEGF結(jié)合，阻斷由VEGF介導(dǎo)的促進(jìn)新生血管出芽和生長(zhǎng)的信號(hào)傳遞。2014年3月，康柏西普獲批上市，目前已獲批wAMD、pmCNV和DME。2017年，康柏西普降價(jià)17%納入醫(yī)保，適應(yīng)癥為wAMD，2019年，再次降級(jí)25%，續(xù)約醫(yī)保談判，將三個(gè)適應(yīng)癥全部納入。

自康柏西普上市后，一躍成為拉動(dòng)康弘藥業(yè)業(yè)績(jī)?cè)鲩L(zhǎng)的主要?jiǎng)恿Α氖袌?chǎng)的角度，數(shù)據(jù)顯示，2019年康柏西普實(shí)現(xiàn)11.55億元的銷售額，市場(chǎng)份額占比達(dá)46%，略低于雷珠單抗的48%，兩者可謂不分伯仲。為了進(jìn)一步拓寬市場(chǎng)，康柏西普選擇出海。但出海之路可謂喜憂參半，一方面，2020年6月，康柏西普wAMD適應(yīng)癥獲蒙古國(guó)藥品注冊(cè)證書(shū)，標(biāo)志著康柏西普成功出海；另一方面，2021年4月，康弘藥業(yè)停止康柏西普眼用注射液全球多中心臨床試驗(yàn)，有一半以上的受試者在注射后較基線變化等于甚至低于零，這一事件最終導(dǎo)致康弘藥業(yè)的股價(jià)直接腰斬。

康柏西普國(guó)際化不平坦的道路，未來(lái)能否在阿柏西普和雷珠單抗兩款競(jìng)品中持續(xù)突圍，國(guó)際化進(jìn)程下一步又該如何走？拭目以待！

阿柏西普三大優(yōu)勢(shì)

趕超雷珠單抗

阿柏西普與康柏西普結(jié)構(gòu)類似，是完全人源的融合蛋白。阿柏西普由再生元和拜耳聯(lián)合開(kāi)發(fā)，美國(guó)以外的市場(chǎng)由拜耳負(fù)責(zé)，2011年獲FDA批準(zhǔn)上市。與雷珠單抗相比，阿柏西普具有三大顯著優(yōu)勢(shì)，一是阿柏西普是完全人源的融合蛋白，可同時(shí)阻斷VEGF-A、VEGF-B以及PGF，作用靶點(diǎn)更廣；二是可有效結(jié)合VEGF二聚體，親和力更高；三是作用時(shí)間更長(zhǎng)，具有更持久的療效，注射間隔可延長(zhǎng)至3~4個(gè)月。因此，阿柏西普上市后，迅速搶蠶食雷珠單抗的市場(chǎng)，市場(chǎng)份額不斷提升。2015年，阿柏西普全球銷售額首度超越雷珠單抗，隨后二者差距逐漸拉開(kāi)，2020年，阿柏西普全球銷售額達(dá)79.1億美元，雷珠單抗僅33.77億美元。

圖：阿柏西普全球銷售額（億美元） 數(shù)據(jù)來(lái)源：拜耳、再生元

2018年，阿柏西普獲NMPA批準(zhǔn)上市，先后獲批DME和nAMD等適應(yīng)癥。2019年，阿柏西普納入醫(yī)保，價(jià)格下降至4100元/支。由于上市時(shí)間較晚，阿柏西普國(guó)內(nèi)市場(chǎng)份額較低，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于雷珠單抗和康柏西普。盡管目前三者呈現(xiàn)出“兩超一強(qiáng)”的競(jìng)爭(zhēng)格局，但從全球的發(fā)展路徑來(lái)看，未來(lái)三足鼎立為大勢(shì)所趨。

未來(lái)趨勢(shì)

抗VEGF價(jià)格戰(zhàn)一觸即發(fā)

在眼科用藥市場(chǎng)，除了三巨頭分庭抗禮外，細(xì)分賽道依舊暗潮涌動(dòng)。未來(lái)，隨著生物類似藥、抗VEGF創(chuàng)新藥和創(chuàng)新雙抗加入戰(zhàn)場(chǎng)，抗VEGF市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)或?qū)②呌诩ち遥瑑r(jià)格戰(zhàn)可謂在所難免。

生物類似藥：齊魯制藥深度布局了雷珠單抗生物類似藥和阿柏西普生物類似藥。除了上文提及的QL1205外，QL1207為阿柏西普的生物類似藥，目前wAMD適應(yīng)癥處于臨床Ⅲ期。此外，上海聯(lián)合塞爾布局了雷珠單抗生物類似藥，山東博安和華博生物布局了阿柏西普生物類似藥。當(dāng)然，考慮到雷珠單抗專利將于2021年底到期，阿柏西普專利于2024-2025年到期，生物類似藥的市場(chǎng)化行為尚需時(shí)日，但留給原研藥的時(shí)間確實(shí)越來(lái)越少了。

創(chuàng)新藥：百奧泰、三生國(guó)健等企業(yè)重點(diǎn)布局了抗VEGF創(chuàng)新藥。其中百奧泰的BAT5906臨床進(jìn)展居前，wAMD和DME適應(yīng)癥均處于臨床Ⅱ期。從藥效動(dòng)力學(xué)分析，BAT5906是完整IgG1抗體藥物，抗體結(jié)構(gòu)穩(wěn)定；從安全性角度，BAT5906雖然具有Fc結(jié)構(gòu)域但并無(wú)ADCC和CDC效應(yīng)，在玻璃體內(nèi)注射安全性較好。

創(chuàng)新雙抗：信達(dá)生物深度布局雙抗藥物的研發(fā)，IBI302為一款抗VEGF以及抗補(bǔ)體雙靶點(diǎn)特異性重組全人源融合蛋白，目前處于臨床Ⅰ期。IBI302的N端能夠與VEGF家族結(jié)合，阻斷VEGF介導(dǎo)的信號(hào)通路，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的生存、增殖，從而抑制血管新生，降低血管滲透性；C端能夠通過(guò)特異性結(jié)合C3b和C4b，抑制補(bǔ)體經(jīng)典途徑和旁路途徑的激活，減輕補(bǔ)體介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，從而達(dá)到治療和控制AMD的目的。

責(zé)任編輯：三七

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